Ko veterinarji priporočijo zaščito pred paraziti za pse, je razumevanje znanosti, ki stoji za zdravljenjem, pomembno. Afoksolaner in milbemicin oksim žvečljive tablete predstavljajo sofisticiran pristop k nadzoru parazitov, ki delujejo skozi dve različni nevrološki poti za odpravo tako zunanjih kot notranjih parazitov. Ta formula z dvojnim-delovanjem je spremenila veterinarsko parazitologijo z usmerjanjem na specifične živčne receptorje, ki obstajajo v parazitih, vendar delujejo drugače pri sesalcih. Raziščimo, kako te spojine motijo živčni sistem parazitov, hkrati pa ohranjajo varnost vaših pasjih spremljevalcev.
1.Splošne specifikacije (na zalogi)
(1) API (čisti prah)
(2) Tablični računalnik
9.375+1.875mg: 2-3,5 kg
18.75+3.75mg: >3,5-7,5 kg
37.5+7.5mg: >7,5-15 kg
75+15mg: >15-30 kg
150+30mg: >30-60 kg
(3) Mazilo
2. Prilagajanje: Pogajali se bomo individualno, OEM/ODM, brez blagovne znamke, samo za raziskovanje znanosti.
Nudimo žvečljive tablete afoksolanerja in milbemicin oksima, za podrobne specifikacije in informacije o izdelku obiščite naslednjo spletno stran.
izdelek:https://www.bloomtechz.com/oem-odm/tablet/afoksolaner-in-milbemicin-oksim-žvečilni.html
Kako afoksolaner vpliva na signale parazitskega živčnega sistema?
Blokiranje GABA{0}}odpornih kloridnih kanalov pri zajedavcih členonožcev
Afoksolaner je izoksazolinska spojina, kar je dokaj nova ideja na področju parazitologije pri živalih. Ta sestavina deluje tako, da cilja na gama-aminomasleno kislino (GABA)-odprte kloridne kanale. To so pomembni deli tega, kako členonožci, kot so bolhe, klopi in pršice, pošiljajo živčne signale. Ko se afoksolaner veže na te kanale, prepreči normalno premikanje kloridnih ionov po membranah živčnih celic. Ta težava povzroča kopičenje živčnih signalov, zaradi česar se nevroni sprožijo brez nadzora. To se imenuje hiperekscitacija.
Ta sistem je lep, ker lahko izbira, kaj bo naredil. Čeprav imajo tako paraziti kot ljudje receptorje GABA, se afoksolaner veliko močneje veže na členonožce v teh kanalih. Zaradi te molekularne selektivnosti lahko žvečljive tablete afoksolanerja in milbemicin oksima uspešno uničijo parazite, ne da bi imele enake učinke na pasje živce. Snov doseže najvišjo raven v krvi v dveh do štirih urah po zaužitju. Njegova biološka uporabnost je neverjetnih 88 %, kar pomeni, da hitro deluje proti prehranjevalnim parazitom.
Trajna zaščita s podaljšano-razpolovno dobo
Način delovanja afoksolanerja v telesu je tisto, zaradi česar se razlikuje od drugih pesticidov njegove starosti. Z razpolovno -dobo v plazmi približno dva tedna ostane ta snov v krvnem obtoku na terapevtskih ravneh dovolj dolgo, da uniči parazite med mesečnimi odmerki. Ker je trajanje daljše, bodo bolhe ali klopi, ki so bili pravkar ujeti, prišli v stik s smrtonosnimi odmerki zdravila, preden se lahko končajo s hranjenjem ali širjenjem patogenov,-ki povzročajo bolezni. Ker deluje dolgo časa, so formulacije, ki vsebujejo afoksolaner-, zelo uporabne tam, kjer so bolezni,-ki jih prenašajo klopi, veliko tveganje za zdravje psov.
Selektivnost, ki zagotavlja varnost psov
Varnostni profil afoksolanerja temelji na strukturnih razlikah med živčnim sistemom nevretenčarjev in vretenčarjev. V terapevtskih odmerkih afoksolaner ne vpliva veliko na receptorje GABA pri sesalcih, zlasti na tiste, ki so za krvno-možgansko pregrado. Študije na psih so pokazale, da se spojina večinoma zadržuje v zunanjih plasteh telesnih tkiv in ne pride veliko v centralni živčni sistem. Zaradi te kemične lastnosti je mogoče najti afoksolaner v krvi v ravneh, ki so smrtonosne za žuželke, ne pa v ravneh, ki bi vplivale na delovanje možganov psa.
Kako milbemicin oksim vpliva na ionske kanale parazitov za nadzor notranjih parazitov?
Aktiviranje glutamat{0}}odpornih kloridnih kanalov
Milbemicin oksim deluje povsem drugače na živčni sistem. Cilja na glutamat-odprte kloridne kanale, ki jih večinoma najdemo v živčnih in mišičnih celicah črvov in drugih notranjih parazitov.
Ta makrolidna spojina ima dva dela: milbemicin A3 (20 %) in A4 (80 %). Ti deli delujejo skupaj, da uničijo srčne gliste, kavljaste gliste, gliste in bičaje.
Milbemicin oksim se poveže s temi glutamatnimi receptorji in pošlje kloridne ione v živčne celice parazita, zaradi česar postanejo bolj negativno nabiti.
Ta hiperpolarizacija je nasprotna temu, kar se zgodi pri členonožcihafoksolaner in milbemicin oksim žvečljive tabletese uporabljajo. Namesto da bi živčne celice preveč razburil, milbemicin oksim povzroči, da se prenehajo odzivati na redno stimulacijo.
Paraziti, ki so izpostavljeni tej snovi, postopoma izgubijo sposobnost uporabe prehranjevalnih mehanizmov in mišic, zaradi česar so sčasoma izločeni iz svojega gostitelja.
Snov doseže najvišjo raven v krvi v eni do dveh urah po zaužitju. To pomeni, da hitro uniči ličinke srčne gliste in odrasle želodčne parazite.
Diferencialna porazdelitev in varnost sesalcev
Milbemicin oksim je varen za pse, ker ima številne varnostne lastnosti. Krvno{1}}možganska pregrada ohranja glutamat{2}}odprte kloridne kanale sesalcev večinoma v centralnem živčnem sistemu.
Kot substrat glikoproteina P-, iztočne črpalke, ki aktivno odstranjuje kemikalije iz možganov, milbemicin oksim zelo malo vpliva na centralni živčni sistem pri psih, katerih glikoprotein P- deluje normalno.
Zato lahko snov doseže dovolj visoke ravni, da ubije parazite v krvi in drugih telesnih tekočinah, ne da bi vplivala na normalno delovanje možganov psov.
Milbemicin A3 in A4 imata enake farmakokinetične lastnosti, vendar je njuna razpolovna -doba 1,6 oziroma 3,3 dni. Ta vzorec vzporednega odstranjevanja zagotavlja, da antiparazitski učinek ostane enak med odmernim intervalom.
Študije biološke uporabnosti kažejo, da se milbemicin A3 absorbira 81 % časa, A4 pa 65 % časa. Obe ravni sta dovolj visoki, da ohranjata učinkovite koncentracije proti parazitom, ki so dovzetni.
Ciljanje na mikrofilarije srčne gliste in ličinke
Ena najbolj uporabnih stvari o milbemicin oksimu v medicini je, da ubija ličinke srčne gliste. Dajanje tega zdravila enkrat na mesec ustavi rast Dirofilaria immitis na stopnjah ličinke L3 in L4, s čimer prepreči, da bi postali odrasli črvi, ki lahko poškodujejo srce in ubijejo gostitelja.
Ker snov ne odstrani odraslih srčnih glist, ki so že v pljučnih arterijah, je treba to zaščitno dejanje izvajati vsak mesec.
V krajih, kjer so srčne gliste pogoste, so običajni mesečni preventivni protokoli, ker lahko milbemicin oksim poškoduje živčne celice na teh občutljivih razvojnih stopnjah.
Mehanizem afoksolanerja in milbemicin oksima: razumevanje dvojnega ciljanja na nevroaktivne parazite
Komplementarni receptorski sistemi za celovito zaščito
Kemične strukture afoksolanerja in milbemicin oksima kažejo pomembne funkcionalne skupine, ki jima pomagajo pri vezavi na receptorje. Afoksolaner ima izoksazolinski obročni sistem, ki je pet-členski heterocikel z dušikovimi in kisikovimi atomi. Ta sistem se veže na receptorje GABA. Dodajanje več aromatskih obročev in halogenskih substituentov spremeni lipofilnost in-vezavno afiniteto molekule, kar izboljša njeno učinkovitost in farmakokinetične lastnosti. Dejstvo, da sta afoksolaner in milbemicin oksim oba v isti mešanici, kaže na pametno zasnovo zdravila. Ti dve kemikaliji delujeta na dve različni vrsti receptorjev: GABA-zaprte kanale pri členonožcih in glutamat-zaprte kanale pri črvih.
To pomeni, da lahko hkrati nadzorujejo zunanje in notranje parazite, ne da bi tekmovali za vezavo ali delovali slabše. Ker ti dve zdravili delujeta skupaj, je mesečni odmerekafoksolaner in milbemicin oksim žvečljive tableteubije vse pogoste hrošče pri psih. Z medicinskega vidika ta dvo-stopenjski postopek olajša zaščito pred paraziti. Veterinarjem ni treba dajati dveh različnih zdravil, da bi se znebili bolh, klopov, srčnih glist in črevesnih parazitov; lahko dajo samo eno žvečljivo tableto, ki deluje oboje. Študije o skladnosti so pokazale, da lažje sledenje rutinam pomaga lastnikom hišnih ljubljenčkov, da se jih pogosteje držijo, kar izboljša splošni nadzor nad paraziti v populaciji psov.
Molekularna selektivnost na podlagi evolucijske divergence
Velika genetska vrzel med členonožci, črvi in sesalci je povzročila velike razlike v strukturah njihovih receptorjev za nevrotransmiterje. Zaradi teh razlik lahko farmacevtske kemikalije uporabljajo specifična vezavna mesta, ki so prisotna v parazitih, vendar so dovolj različna pri sesalcih, da preprečijo slabe učinke. Specifična aktivnost milbemicin oksima proti glutamatnim kanalom ogorčic in selektivna afiniteta afoksolanerja za receptorje GABA členonožcev kažeta, kako se je arhitektura živčnega sistema spreminjala v milijonih let.
Študije kristalne strukture teh receptorskih proteinov so pokazale majhne, a pomembne razlike v obliki veznega žepa, sestavi aminokislin in sposobnosti proteinov, da spremenijo obliko. Medicinski kemiki lahko izdelajo spojine z visokimi terapevtskimi indeksi (razmerje med toksičnimi odmerki in učinkovitimi odmerki) tako, da opazijo razlike na molekularni ravni. Ta terapevtski indeks je visok tako za afoksolaner kot za milbemicin oksim, kar daje veliko varnostno okno pri uporabi v skladu z medicinskimi standardi.
Kako te aktivne sestavine prek različnih poti motijo delovanje nevronov parazitov
Afoksolanerjeva hiperekscitacija v primerjavi s paralizo milbemicin oksima
Različni učinki, ki jih imata ti dve kemikaliji na živčni sistem-hiperekscitacija v primerjavi s paralizo-, so posledica različnih receptorjev, na katere se vežeta, in celičnih učinkov, ki sledijo.
Če afoksolaner prepreči delovanje GABA{0}}odpornih kloridnih kanalov pri bolhah ali klopih, ustavi sporočila, ki običajno nadzorujejo aktivnost živcev.
Brez te regulacijske zavore se živčne celice sprožijo ves čas in povzročijo stanje nenadzorovanega vzburjenja, ki hitro porabi zaloge energije v celicah in ubije parazita v nekaj urah po hranjenju s krvjo.
Po drugi strani pa milbemicin oksim globoko blokira ogorčice, tako da odpre glutamat{0}}odprte kloridne kanale. Živčne in mišične celice težje dosežejo raven za proizvodnjo akcijskega potenciala, ker prihaja preveč kloridnih ionov.
Paraziti, ki jih ta proces prizadene, ne morejo izvajati usklajenih gibov mišic, ki jih potrebujejo za hranjenje, ali ostati na mestu v gostiteljevem prebavnem traku, zato jih vržejo ven.
Spletno-posebno dejanje zmanjša izključene-ciljne učinke
Kar zadeva varnost, sta obe spojini zelo dobri pri vezavi samo na določena mesta. Afoksolaner se premika po telesnih sistemih, vendar ubije žuželke le, ko ga zajedavci pojedo, medtem ko se hranijo s krvjo.
To pomeni, da snovi ni treba koncentrirati v koži ali laseh, da bi zaščitili pred ektoparaziti. Samo v krvnem obtoku mora biti.
Farmakokinetični podatki, ki kažejo volumen porazdelitve 2,6 L/kg, kažejo, da se kemikalija razširi po številnih tkivih, tako da bodo paraziti prišli v stik z njo, ne glede na to, kje se povežejo s psom.
Milbemicin oksim se nahaja tudi po vsem telesu, vendar ga večinoma najdemo v tkivih, kjer živijo ali se gibljejo paraziti črvi. Ko spojina doseže terapevtske ravni v črevesni steni in lumnu, začne ubijati parazite, ki živijo v prebavnem traktu.
Da zaščita pred dirofilarijo deluje, mora biti milbemicin oksim v krvnem obtoku, ko se ličinke,-ki jih prenašajo komarji, premikajo skozi tkiva ter proti srcu in pljučem.
Stopnje plazemskega očistka spojine – 75 ml/h/kg za A3 in 41 ml/h/kg za A4 – ohranjajo koncentracije na dobri ravni ves mesec.
Premisleki glede odpornosti in prednosti dvojnega mehanizma
Sestavljanje dveh učinkovin, ki delujeta na različne načine, ima dodatno korist: pomaga nadzorovati odpornost. Ko so paraziti izpostavljeni več spojinam, ki delujejo na različne biološke poti hkrati, je veliko manj verjetno, da bodo postali odporni.
Genetska sprememba, zaradi katere bi lahko bil parazit odporen na vezavo afoksolanerjevega receptorja GABA, ga ne bi zaščitila pred aktivacijo glutamatnega kanala z milbemicin oksimom, in enako velja za obratno.
Ta zamisel je-znana na področju protimikrobne nege in deluje tudi pri metodah, ki se znebijo parazitov.
Molekularni vpogled v delovanje afoksolanerja in milbemicin oksima proti parazitom
Strukturne značilnosti, ki omogočajo vezavo na receptorje
Kemične strukture afoksolanerja in milbemicin oksima kažejo pomembne funkcionalne skupine, ki jima pomagajo pri vezavi na receptorje. Afoksolaner ima izoksazolinski obročni sistem, ki je pet-členski heterocikel z dušikovimi in kisikovimi atomi. Ta sistem se veže na receptorje GABA. Dodajanje več aromatskih obročev in halogenskih substituentov spremeni lipofilnost in-vezavno afiniteto molekule, kar izboljša njeno učinkovitost in farmakokinetične lastnosti.
Kot makrolid ima milbemicin oksim velik makrociklični laktonski obroč, ki je okrašen z različnimi funkcionalnimi skupinami. Spojine, kot sta ivermektin in moksidektin, ki spadata v isti molekularni razred, so se izkazale za posebej uspešne proti parazitom. Milbemicin oksim se selektivno veže na glutamat-odprte kloridne kanale ogorčic in zaradi svoje edinstvene stereokemije in vzorca substituentov nima veliko interakcij z receptorji sesalcev.
Farmakokinetične lastnosti, ki podpirajo mesečno odmerjanje
Afoksolaner in milbemicin oksim žvečljive tabletenajbolje delujejo kot mesečna preventiva, če imajo dobre farmakokinetične lastnosti. Razpolovna -doba afoksolanerja je dva tedna, kar pomeni, da zaščitne koncentracije trajajo še dolgo po mesečnem intervalu odmerjanja. To daje vmesni pomnilnik za majhne zamude pri upravljanju. Morda se ne zdi tako koristno, da ima milbemicin oksim kraj-razpolovno dobo od 1,6 do 3,3 dni, vendar je to dovolj, da prepreči srčne gliste, ker mora biti spojina prisotna le kratek čas, da lahko vpliva na ličinke.
Obe spojini se presnovita v jetrih. Afoksolaner se večinoma odstrani z blatom, medtem ko se milbemicin oksima lahko znebi tako z blatom kot z urinom. Ti načini odstranjevanja odpadkov najmanj obremenijo vsak organski sistem in povečajo splošni varnostni profil. Podatki o biološki uporabnosti-88 % za afoksolaner in 65–81 % za sestavine milbemicin oksima kažejo, da se tablete dobro absorbirajo v prebavnem sistemu, zlasti če jih vzamemo s hrano.
Klinične posledice mehanizma{0}}temelječe terapije
Veterinarji in lastniki hišnih ljubljenčkov se lahko bolje odločijo glede nadzora parazitov, če vedo, kako afoksolaner in milbemicin oksim delujeta na živčni sistem. Afoksolaner hitro uniči bolhe (v 4 urah) in klope (v 24 do 48 urah). To je zato, ker se hitro absorbira in razširi, kar vam omogoča hitro olajšanje pred okužbami. Nenehno delo proti novopridobljenim zajedavcem ves mesec preprečuje ponovne okužbe in zmanjšuje število zajedalcev v okolju.
Za preprečevanje dirofilarioze je najpomembneje, da zdravilo dajete vsak mesec v sezoni komarjev (oziroma vse leto na mestih, kjer so dirofilarioze pogoste). Metoda milbemicin oksima zahteva, da je snov prisotna, ko se ličinke premikajo skozi tkiva, kar se zgodi približno mesec dni po okužbi. Če izpustite odmerek, lahko ličinke zrastejo čez točko, kjer so dovzetne za dirofilariozo. Torej nevrološka osnova zatiranja parazitov neposredno vpliva na najboljše načine za ohranjanje zdravja živali.
Zaključek
Afoksolaner in milbemicin oksim žvečljive tabletedelo na kompleksnih nevroloških sistemih. To kaže, kako sedanja zdravila za živali izkoriščajo razlike v tem, kako so se paraziti in gostitelji razvili. Ko afoksolaner cilja na GABA-odprte kloridne kanale, hitro prekomerno vzbudi in ubije parazite členonožcev. Po drugi strani pa, ko milbemicin oksim aktivira glutamat-zaprte kanale, paralizira in ubije notranje ogorčice. Zaradi tega dvo-stopenjskega postopka, skupaj z dobrimi farmakokinetičnimi profili in visokimi terapevtskimi indeksi, je ta mešanica postala ključni del popolne zaščite psov pred paraziti. Ko veterinarji in lastniki hišnih ljubljenčkov razumejo te procese, lahko bolje razumejo ne le, kaj te kemikalije počnejo, ampak tudi, kako ščitijo živali z natančnimi molekularnimi interakcijami.
pogosta vprašanja
1. Zakaj je kombinacija afoksolanerja in milbemicin oksima učinkovitejša kot zdravljenje parazitov z eno-sestavino?
+
-
Mešanica ščiti pred vsemi, tako da sledi dvema različnima nevrološkima potema pri različnih vrstah parazitov. Zunanje parazite, kot so bolhe in klopi, lahko afoksolaner uniči z blokiranjem receptorjev GABA. Po drugi strani lahko srčne gliste in črevesne ogorčice uniči milbemicin oksim z aktiviranjem glutamatnih kanalov. Ta dvojni mehanizem odpravlja potrebo po več različnih zdravilih in zmanjšuje verjetnost pojava odpornosti, saj bi morali paraziti spremeniti oba receptorska sistema hkrati, da bi preživeli zdravljenje.
2. Kako hitro začneta afoksolaner in milbemicin oksim delovati po uporabi?
+
-
Afoksolaner doseže najvišjo raven v krvi v dveh do štirih urah po uporabi. Bolhe začne ubijati v štirih urah in je najučinkovitejši proti klopom v 24-štiriindvajset-oseminosemdesetih urah. Milbemicin oksim doseže najvišjo raven še hitreje, eno do dve uri po dajanju, in začne takoj ubijati ličinke srčne gliste in odrasle črevesne parazite. Obe spojini se hitro absorbirata iz oblik žvečljivih tablet, kar hitro ubije parazite, hkrati pa vas varuje s selektivnim ciljanjem na receptorje.
3. Ali obstajajo pasme psov, ki zahtevajo posebno pozornost pri uporabi teh spojin?
+
-
Škotske ovčarje in podobne pasme, ki imajo mutacije v genu MDR1, je treba skrbno pregledati, preden jim damo milbemicin oksim. To je zato, ker mutacija spremeni način delovanja glikoproteina P- in lahko spojini omogoči, da prodre globlje v centralni živčni sistem. Veterinarji običajno predlagajo genetsko testiranje za pasme, ki so ogrožene, ali spremenijo sheme odmerjanja, da ustrezajo tem potrebam. Varnostni profil zdravila Afoxolaner ne temelji na omejitvi P-glikoproteina in pri določenih pasmah običajno ne povzroča toliko težav. Mladički, mlajši od 8 tednov ali lažji od 2 kg, ne smejo prejemati teh zdravil, dokler ne dosežejo ustrezne starostne in telesne meje.
Partner z BLOOM TECH za žvečljive tablete Premium Afoxolaner in Milbemycin Oxime
Bloom Tech je kvalificiran dobaviteljafoksolaner in milbemicin oksim žvečljive tablete. Imajo več kot 12 let izkušenj s farmacevtskimi intermediati in veterinarskimi učinkovinami, tako da lahko zagotovijo odlično kakovost in storitve. Agencija-FDA, PMDA in regulativne agencije EU so natančno pregledale naše tovarne s certifikatom GMP-in zagotovile, da vsaka serija ustreza najvišjim mednarodnim standardom. Naše podjetje nudi popolne storitve prilagajanja za API, končne tablete v različnih jakostih (9.375+1.875 mg do 150+30 mg) in formule mazil, ki jih lahko uporabljajo psi vseh tež. Naš jasen cenovni model, močan sistem zagotavljanja kakovosti s tremi stopnjami testiranja in natančno upravljanje dobavne verige delujejo skupaj, da zagotovite, da pravočasno dobite pravo blago. Naša strokovna ekipa zagotavlja celotno dokumentacijo za skladnost z zakonodajo in carinjenje, ne glede na to, ali potrebujete API v razsutem stanju za formuliranje ali končne dozirne oblike za distribucijo. Pošljite e-pošto našemu usposobljenemu osebju naSales@bloomtechz.comda se pogovorimo o vaših posebnih potrebah in ugotovimo, kako lahko BLOOM TECH postane vaš dolgoročni-partner pri dobavi veterinarskih zdravil.
Reference
1. Shoop, WL, et al. (2014). "Odkritje in način delovanja afoksolanerja, novega izoksazolinskega paraziticida za pse." Veterinarska parazitologija, 201 (3-4), 179-189.
2. Prichard, R., Ménez, C. in Lespine, A. (2012). "Moksidektin in avermektini: krvno sorodstvo, vendar ne identiteta." Mednarodni časopis za parazitologijo: zdravila in odpornost na zdravila, 2, 134-153.
3. Bowman, DD, et al. (2016). "Primerjalna učinkovitost afoksolanerja in treh drugih izoksazolinskih paraziticidov proti Ixodes scapularis." Veterinarska parazitologija, 224, 37-40.
4. Taenzler, J., et al. (2015). "Učinkovitost peroralnega afoksolanerja in milbemicin oksima za žvečenje proti štirim običajnim vrstam klopov, ki okužijo pse v Evropi." Parasitology Research, 114 (Suppl 1), S193-S200.
5. Njiro, SM in Kidane, FA (2017). "Vloga glutamat-odpornih kloridnih kanalov pri delovanju protiparazitskih zdravil in odpornosti." Current Pharmaceutical Design, 23 (7), 1019-1025.
6. Wolstenholme, AJ & Rogers, AT (2005). "Glutamat-odporni kloridni kanali in način delovanja anthelmintikov avermektin/milbemicin." Parazitologija, 131 (Suppl), S85-S95.