Uvod
Paliperidon, tržen pod blagovno znamko Invega, je netipično antipsihotično zdravilo, ki je na področju psihiatrije pridobilo veliko pozornosti. Je primarni aktivni presnovek risperidona, še enega dobro znanega antipsihotičnega zdravila. Ta članek želi zagotoviti obsežen pregled kliničnih farmakoloških raziskav paliperidona, ki zajema njen mehanizem delovanja, farmakokinetiko, učinkovitost, varnost in klinično uporabo.
Koda izdelka: BM -2-5-122
Angleško ime: Paliperidone/Invega
Cas št.: 144598-75-4
Molekularna formula: C23H27FN4O3
Molekularna teža: 426,48
Einecs št.: 620-493-1
MDL št .:mfcd00871802
Koda HS: 29349990
Analysis items: HPLC>99. 0%, LC-MS
Glavni trg: ZDA, Avstralija, Brazilija, Japonska, Nemčija, Indonezija, Velika Britanija, Nova Zelandija, Kanada itd.
Proizvajalec: Bloom Tech Changzhou Factory
Tehnološka storitev: R&D Dept. -4
Ponujamo paliperidon v prahu Cas 144598-75-4, za podrobne specifikacije in informacije o izdelku si oglejte naslednje spletno mesto.
Mehanizem delovanja
Paliperidon, tako kot drugi atipični antipsihotiki, svoje terapevtske učinke izvaja predvsem z antagonizmom dopamina D2 in serotonina 5- HT2A receptorjev. Vendar pa je njegov natančen mehanizem delovanja pri zdravljenju shizofrenije in drugih psihiatričnih motenj še vedno nepopolno razumljeno. Predlaga se, da se terapevtska aktivnost zdravila posreduje s kombinacijo antagonizma receptorjev centralnega dopamina tipa 2 (D2) in serotonina tipa 2 (5HT2A).
Paliperidon je aktiven tudi kot antagonist pri 1 in 2 adrenergičnih receptorjih in histaminergičnih receptorjih H1, kar lahko razloži nekatere druge učinke zdravila. Na primer, njegov antagonizem 2 adrenergičnih receptorjev lahko prispeva k njegovi učinkovitosti pri izboljšanju depresivnih simptomov, saj blokiranje teh receptorjev lahko poveča sproščanje norepinefrina in serotonina v možganih.
Študije in vitro so pokazale, da je farmakološka aktivnost enantiomerov (+)-in (-)-paliperidona kvalitativno in kvantitativno podobna. To kaže, da oba enantiomeri prispevata k celotnemu terapevtskemu učinku zdravila.
|
|
|
Farmakokinetika
Absorpcija
Paliperidon je na voljo v obliki tablete peroralne raztegnjene sproščanja (ER) in kot dolgotrajno injekcijsko suspenzijo (paliperidon palmitat). Ustni ER tablični računalnik uporablja osmotsko pod nadzorom sistema za oralno dostavo sproščanja (OROS), ki omogoča postopno sproščanje droge v obdobju 24-. To ima za posledico relativno gladke koncentracije paliperidona v plazmi z nizkimi nihanji od vrha do nota v stanju dinamičnega ravnovesja.
Po peroralni uporabi se najvišja plazemska koncentracija (CMAX) paliperidona doseže približno 24 ur po odmerjanju. Absorpcija paliperidona se poveča, ko zdravilo jemljemo s hrano, s povečanjem stopnje absorpcije za približno 60%.
Distribucija
Paliperidon ima veliko količino porazdelitve, po ocenah naj bi bilo približno 487 litrov. Zelo je vezana na plazemske beljakovine, s hitrostjo vezave plazemskih beljakovin 74%. Ta visoka vezava beljakovin kaže, da je manj verjetno, da paliperidon vpliva na interakcije z zdravili, ki vključujejo premik beljakovin.
Metabolizem in izločanje
Paliperidon se v urinu izloči predvsem nespremenjen, pri čemer je približno 59% uporabljenega odmerka izločeno kot matična spojina. Preostanek se presnavlja, predvsem po neincimskih poteh in se izloči v urinu in blatu.
Študije in vitro kažejo, da je paliperidon substrat za encime CYP2D6 in CYP3A4. Vendar in vivo študije niso podprle klinično pomembne vloge za te encime v presnovi paliperidona. To kaže, da je paliperidon manj nagnjen k interakcijam z zdravili, ki vključujejo encime CYP v primerjavi z drugimi antipsihotiki.
Končni razpolovni čas paliperidona je približno 23 ur, kar omogoča odmerjanje enkrat na dan. Dolgo delujoča oblika paliperidona (paliperidon palmitat) ima daljši profil sproščanja, terapevtske koncentracije pa se vzdržujejo do enega meseca po eni sami injiciranju.
Učinkovitost
Paliperidon je bil obsežno preučen zaradi svoje učinkovitosti pri zdravljenju shizofrenije. Klinična preskušanja so pokazala njegovo učinkovitost pri zmanjševanju pozitivnih in negativnih simptomov shizofrenije, pa tudi za izboljšanje kognitivne funkcije in socialnega delovanja.
Akutno zdravljenje
Več randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanj je ocenilo učinkovitost paliperidona pri akutnem zdravljenju shizofrenije. Te študije dosledno kažejo, da je paliperidon boljši od placeba pri zmanjševanju simptomov, merjeno s pozitivno in negativno lestvico sindroma (PANSS).
Na primer, v študiji 6-, ki vključuje 628 bolnikov s shizofrenijo, Kane in sod. ugotovili, da je paliperidon v odmerkih 6, 9 in 12 mg/dan bistveno učinkovitejši od placeba pri zmanjševanju skupnih rezultatov PANSS. Podobni rezultati so opazili v drugih študijah, pri čemer je paliperidon pokazal učinkovitost v odmerkih od 3 do 15 mg/dan.
Vzdrževalno obdelavo
Paliperidon je bil preučen tudi zaradi njegove učinkovitosti pri vzdrževalnem zdravljenju shizofrenije. V dolgoročni študiji, ki vključuje 205 bolnikov, Kramer in sod. ugotovili, da je paliperidon pri preprečevanju ponovitve bistveno učinkovitejši od placeba. Srednji čas za ponovitev je bil v skupini s paliperidonom bistveno daljši v primerjavi s skupino placebo.
Druge indikacije
Poleg shizofrenije je bil paliperidon preučen tudi zaradi njegove učinkovitosti pri zdravljenju shizoafektivne motnje. Izkazalo se je, da je učinkovito kot monoterapija ali kot dodatek k stabilizatorju razpoloženja in/ali antidepresivov pri zdravljenju tega stanja.
|
|
|
Varnost in prenašalnost
Paliperidon je na splošno dobro prenašan, z varnostnim profilom, podoben drugim atipičnim antipsihotikom. Vendar pa je, tako kot vsa zdravila, povezana z določenimi škodljivimi učinki.
Pogosti neželeni učinki
Najpogostejši neželeni učinki paliperidona vključujejo:
- Ekstrapiramidalni simptomi (EPS): Sem spadajo Akathisia, Dystonia, Parkinsonizem in tardivna diskinezija. Incidenca EPS s paliperidonom je na splošno nižja kot pri tipičnih antipsihotikih, vendar se lahko še vedno pojavi, zlasti pri večjih odmerkih.
- Povečanje telesne mase: Povečanje telesne mase je skupni stranski učinek paliperidona, pri čemer nekatere študije poročajo o povprečnem povečanju telesne mase 2-3 kg čez 6-12 mesece zdravljenja.
- Sedacija in zasmehovanje: Bolniki lahko doživijo zaspanost ali utrujenost, zlasti v začetnih fazah zdravljenja.
- Ortostatska hipotenzija: Paliperidon lahko povzroči padec krvnega tlaka na stojalo, kar vodi do omotice ali omedlevine.
- VISIVNA PROLAktina: Paliperidon lahko poveča raven prolaktina, kar lahko privede do simptomov, kot so galaktoreja, amenoreja, ginekomastija in spolna disfunkcija.
Resne škodljive učinke
Čeprav je redek, je paliperidon povezan z resnimi škodljivimi učinki, vključno z:
- Nevroleptični maligni sindrom (NMS): Potencialno življenjsko nevarno stanje, za katerega je značilna vročina, togost mišic, avtonomna nestabilnost in spremenjen duševni status.
- QT podaljšanje: Paliperidon lahko podaljša interval QT, kar lahko poveča tveganje za ventrikularne aritmije. Bolnike z zgodovino podaljšanja QT, srčnega popuščanja ali drugih srčnih pogojev je treba natančno spremljati.
- TARDIVNA DISKINESIJA (TD): Potencialno nepopravljiva motnja gibanja, za katero so značilni neprostovoljni, ponavljajoči se gibi. Tveganje za TD se poveča z dolgotrajno uporabo antipsihotikov.
Interakcije z zdravili
Paliperidon je manj nagnjen k interakcijam z zdravili v primerjavi z drugimi antipsihotiki zaradi minimalne presnove s CYP encimi. Vendar je še vedno pomembno spremljati potencialne interakcije, zlasti pri zdravilih, ki podaljšajo interval QT ali vplivajo na centralni živčni sistem.
Odmerjanje in upravljanje
Priporočeni začetni odmerek paliperidona za zdravljenje shizofrenije je 6 mg enkrat na dan. Odmerek lahko titriramo navzgor v korakih 3 mg/dan v intervalih najmanj 5 dni, z največjim priporočenim odmerkom 12 mg/dan.
Za bolnike, ki prehajajo iz risperidona na paliperidon, bi moral začetni odmerek paliperidona temeljiti na bolnikovem prejšnjem odmerku risperidona. Na splošno je priporočljiva pretvorba odmerka 1: 1, čeprav se lahko odziv posameznih pacientov razlikuje.
Dolgo delujoča oblika paliperidona (paliperidon palmitat) se daje enkrat mesečno. Začetni režim odmerjanja vključuje dve injekciji: 234 mg 1. in 156 mg na 8. dan. Naslednji mesečni vzdrževalni odmerki se gibljejo od 39 mg do 234 mg, odvisno od bolnikovega odziva in prenašanja.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Starejši bolniki so lahko bolj občutljivi na škodljive učinke paliperidona, zlasti EPS, ortostatske hipotenzije in sedacije. V tej populaciji bodo morda potrebni nižji začetni odmerki in počasnejša titracija.
Pediatrični bolniki
Varnost in učinkovitost paliperidona pri pediatričnih bolnikih nista bila ugotovljena. Vendar pa so ga preučevali pri mladostnikih, starih 12-17 leta s shizofrenijo, rezultati pa kažejo, da je v tej starostni skupini na splošno dobro prenašana in učinkovita.
Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro
Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro lahko zahtevajo prilagoditev odmerka zaradi spremenjene presnove in izločanja. Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic na splošno ni potrebno prilagajanje odmerka. Vendar pa je za bolnike s hudo ledvično okvaro najvišji priporočeni odmerek 6 mg/dan. Za bolnike z okvaro jeter ni priporočljivo prilagajanje odmerka za blago do zmerno okvaro, vendar je treba pri bolnikih s hudo okvaro previdnost biti previden.
Zaključek
Paliperidon je učinkovito in na splošno dobro prenašano atipično antipsihotično zdravilo, za katero se je izkazalo, da je učinkovito pri zdravljenju shizofrenije in shizoafektivne motnje. Njegove edinstvene farmakokinetične lastnosti, vključno s postopnim sproščanjem in minimalnim presnovo s CYP encimi, je dragocena možnost za bolnike, ki so lahko ogroženi za interakcije z zdravili ali pa potrebujejo stabilnejši profil koncentracije v plazmi.
Vendar pa je, tako kot vsa zdravila, paliperidon povezan z določenimi škodljivimi učinki, bolnike pa je treba natančno spremljati glede znakov EPS, povečanja telesne mase, sedacije, ortostatske hipotenzije in zvišanja prolaktina. Poleg tega je treba upoštevati tveganje za resne neželene učinke, kot sta podaljšanje NMS in QT, zlasti pri bolnikih z že obstoječimi srčnimi stanji.
Na splošno paliperidon predstavlja pomemben dodatek k oborožitvi zdravljenja shizofrenije in drugih psihiatričnih motenj. Njegova učinkovitost, varnostni profil in priročne možnosti odmerjanja omogočajo dragoceno možnost tako za akutno kot za vzdrževanje.