Epinefrin hidrokloridje bel kristalinični prah. Njegov videz lahko ocenimo po barvi, obliki in velikosti. Videz DL-ADRENALIN HIDROKLORIDA je posledica dejavnikov, kot so čistost, način priprave in shranjevanja. Topen v vodi, lahko tvori bistro raztopino. Topen je tudi v nekaterih organskih topilih, kot sta metanol in kloroform. Njegova topnost je povezana s temperaturo in pH vrednostjo. Lomni količnik je 1,57. Indeks loma je stopnja, do katere se svetloba odkloni, ko potuje iz zraka v material. Z meritvijo lomnega količnika lahko določimo čistost in strukturo snovi. je pomembna spojina, ki se uporablja v bioloških, medicinskih in kemijskih raziskavah. Zdravilo tega končnega izdelka se pogosto uporablja pri zdravljenju bolezni srca in ožilja, zdravljenju astme, lokalni anesteziji in drugih metodah zdravljenja. Vendar je treba opozoriti, da je ta izdelek primarni kemični izdelek in se uporablja samo za znanstvenoraziskovalne namene.
Ta članek bo razpravljal o več sintetičnih metodah DL-epinefrinijevega klorida:
1. Metoda sinteze noradrenalina v adrenalin v DL-epinefrin hidroklorid:
Ta metoda sinteze se mora začeti z noradrenalinom in prek vmesne spojine (4-metoksifenilaceton) pod katalizo aditivov za živila dve reakciji pretvorita noradrenalin v adrenalin. Adrenalin nato podvržemo alkilaciji in odstranitvi N-Boc zaščite z zaščito OH skupine, da dobimo DL-adrenalin hidroklorid.
1.1. Sinteza noradrenalina v adrenalin:
Noradrenalin je pomemben nevrotransmiter in njegova sintetična pot v človeškem telesu poteka predvsem prek delovanja dopamin-hidroksilaze, ki katalizira pretvorbo dopamina. Bakrovi ioni v dopamin-hidroksilazi igrajo pomembno katalitično vlogo pri tej reakciji. Med to reakcijo se dopamin pod katalizo karboksilaze oksidira v dopainsko kislino in nato pod katalizo dopamin-hidroksilaze pretvori v noradrenalin.
Struktura noradrenalina je zelo podobna strukturi adrenalina, le da je v molekularni strukturi dodatna hidroksilna skupina. Zato lahko na osnovi noradrenalina adrenalin dobimo le z oksidacijo vodikovih atomov v hidroksilne skupine z encimskimi reakcijami.
1.2. Sinteza adrenalina v DL-epinefrin hidroklorid
Adrenalin je spojina s pomembnimi farmakološkimi aktivnostmi, zato se široko uporablja na področju sodobne medicine. Vendar sta oba kiralna središča v Adrenalinu asimetrična, zato ima dva izomera, in sicer levo in desnosučno. Poleg tega sta farmakološki aktivnosti teh dveh izomerov precej različni. Zato je treba posebno pozornost posvetiti nadzoru kiralne selektivnosti pri pripravi adrenalina.
Sintetični koraki DL-epinefrin hidroklorida so naslednji:
(1) Oksidacija adrenalina v DL-epinefrin z N-hidroksisukcinimidom kot oksidacijskim sredstvom:
Med tem postopkom smo DL-epinefrin najprej dodali N-hidroksisukcinimidu, raztopljenemu v acetonu, počasi mešali in med dodajanjem segreli na 62-64 stopinjo, reakcijske pogoje pa vzdrževali 4 ure. Po končani reakciji smo reakcijsko raztopino ohladili na sobno temperaturo, proizvedeno aminokislino odfiltrirali in proizvedeni DL-epinefrin hidroklorid ločili od reakcijske raztopine s koncentrirano HCl.
(2) Čiščenje DL-epinefrin hidroklorida:
Z dodajanjem mešane raztopine brezvodne klorovodikove kisline in etanola reakcijskemu produktu se DL-adrenalin hidroklorid očisti, da dobimo kristale DL-adrenalin hidroklorida.
Če povzamemo, je sinteza epinefrinijevega klorida v bistvu razdeljena na dva koraka, prvi je oksidacija noradrenalina v adrenalin in nato oksidacija adrenalina v DL-epinefrin hidroklorid. Za pridobitev DL-epinefrin hidroklorida visoke čistosti je potrebnih več korakov ločevanja in čiščenja.
2. Pirokatehol je sintetična metoda surovine:
Sinteza Carandiz je običajna metoda za pripravo DL-epinefrinijevega klorida z uporabo pirokatehola kot izhodnega materiala. Koraki metode so: hidroliza pirokatehola s FeCl3 v hidrokinon in nato izvedba kondenzacijske reakcije hidrokinona in glioksilne kisline, da se ustvari DL-adrenalin ketal. Ketal se reducira v DL-epinefrin in nato nakisa s HCl, da se sintetizira DL-epinefrin hidroklorid.
1. del: Sinteza pirokatehola
Korak 1: Oksidacija resorcinola v benzokinon
V bučko s tremi grli smo dodali 1000 mL vode in nato dodali 0,05 mol CuSO4. Med mešanjem počasi dodajte 1 mol NaOH do pH 8. Nato smo v bučko dodali 0,25 mol resorcinola in premešali, nato pa segreli na 80 stopinj. Dodajte 0,05 mol CuSO4 v serijah 3-krat ter nadaljujte s segrevanjem in mešanjem. Med potekom reakcije smo opazili rumeno-rjavo kosmičasto oborino. Po končani reakciji smo trdno snov filtrirali in sprali, nato posušili in zdrobili v prah.
2. korak: Redukcija benzokinona v pirokatehol
V bučko s tremi grli smo dodali 1000 mL vode, nato dodali 0,5 mol NaBH4 in raztopino mešali 30 minut. Med mešanjem počasi dodajamo 0,25 mol benzokinona. Ko je dodajanje napredovalo, so opazili spremembe v reakcijski kinetiki in barvi. Ko je reakcijska raztopina pokazala očitno rjavo-rdečo barvo, je bila vrednost pH naravnana na 4-5 z 1 molom HCl. Nato produkt filtriramo in speremo ter posušimo, da dobimo pirokatehol.
2. del: Sinteza epinefrinijevega klorida
1. korak: Pretvorite pirokatehol v 3,4-dihidroksifeniletanol
Reakcija je uporabila Cannizzarovo reakcijo. Izračunano količino pirokatehola raztopimo v 500 mL vode, počasi dodajamo 1,2 mol formaldehida in na koncu dodamo 1 mol NaOH. Mešajte in segrejte na 90 stopinj ter opazujte spremembo barve vzorca. Po končani reakciji smo reaktant ohladili in filtrirali, nato pa raztopino naravnali na pH 6-7. Nato prekristaliziramo z etanolom, da dobimo 3,4-dihidroksifeniletanol.
2. korak: Pretvorite 3,4-dihidroksifeniletanol v epinefrinijev hidroklorid
Najprej raztopite 1 mol 3,4-dihidroksifeniletanola v 1000 ml vode in nato dodajte ustrezno količino NaOH, da postane alkalen. Segrejemo na 60 stopinj in mešamo, nato počasi dodajamo ustrezno količino I2 in opazujemo spremembo barve reakcijske raztopine med reakcijo. Ko je reakcija končana, jo segrejemo na 90 stopinj in dodamo HCl, da jo prilagodimo na kislost (pH≈4), nato pa prekristaliziramo z etanolom, da dobimo epinefrinijev klorid.
Na tej točki smo uspešno pripravili epinefrinijev klorid. Čiščenje, določanje njegovih fizikalnih in kemijskih lastnosti ter primerjava z znanim epinefrinijevim kloridom lahko zagotovi, da kakovost pripravljenega zdravila ustreza zahtevam.
3. 2,5-Ester dihidroksibenzojske kisline je sintetična metoda surovine:
Sinteza se začne z 2,5-dihidroksibenzoatom in ga zaestri z Ac2O. Nato se pretvori v DL-epinefrin hidroklorid skozi niz korakov, vključno s hidroksialkilacijo, deprotekcijo, tavtomerizacijo, glutaminacijo itd. Ta metoda ima določen izkoristek in čistost.
Postopek priprave 2,5-dihidroksibenzoata epinefrinijevega klorida lahko na splošno razdelimo na naslednje korake:
3. 1. Esterificiramo 2,5-dihidroksibenzojsko kislino s HCl, da dobimo oksiklorid 2,5-dihidroksibenzojske kisline.
3. 2. Reakcija hidroksiklorida 2,5-dihidroksibenzojske kisline s CDI (1,1'-karbonildiimidazolom) v THF tvori intermediat, aktiviran s CDI.
3. 3. Reagirajte epinefrin z intermediatom CDI v THF, da ustvarite 2,5-dihidroksibenzoat.
3. 4. Čiščenje 2,5-dihidroksibenzoata lahko izvedemo s prekristalizacijo ali kolonsko kromatografijo.
Upoštevati je treba, da bodo izbira kemičnih reagentov, nadzor delovnih pogojev in druge podrobnosti vplivale na selektivnost in izkoristek reakcije, zato je treba s pripravo 2,5-dihidroksibenzoata epinefrinijevega klorida ravnati previdno, da zagotoviti izkoristek in učinkovitost sinteze. Hkrati ima reakcija, ki vključuje kemične reagente, določena tveganja in jo je treba izvajati v profesionalnem laboratoriju ter upoštevati potrebne varnostne ukrepe.
4. D, L-fenilalanin je sintetična metoda surovine:
Ta pristop temelji na odkrivanju udobja ostankov D,L-fenilalanina z infrardečo spektroskopijo s Fourierjevo transformacijo in drugimi metodami strukturne karakterizacije. Na primer, najprej z zaestrenjem D,L-fenilalanina v ustrezen metil ester, nato pa z nizom reakcij redukcije in hidroksilacije, se 6-hidroksiadrenalin pretvori v strukturo DL-adrenalina. Ta metoda ima prednosti visokega donosa in visoke čistosti.
Na splošno je DL-epinefrin hidroklorid zelo pomembna spojina, ki se pogosto uporablja v biomedicinskih, farmacevtskih in kemijskih raziskavah. Več zgoraj naštetih sintetičnih metod so trenutno vse glavne metode. Pri izbiri določene metode je treba upoštevati dejavnike, kot so stroškovna izvedljivost, donos, potreben čas in metode odkrivanja.