Uvod
Za zdravljenje prezgodnjega dela,Atosiban je proizvedeni peptid, ki deluje kot tokolitični mojster. Deluje tako, da zmanjša vpliv kemikalije oksitocin, ki je ključnega pomena za umik maternice. Peptid atosiban je sestavljen iz aminokislin, ki so gradniki beljakovin. Vrstni red in število aminokislin v atosibanu določata njegovo strukturo, zmogljivost in farmakološke lastnosti. V tem vnosu v blogu bodo na vse načine preučeni aminokorozivna razporeditev atosibana, njegova struktura snovi, povezava med njegovim jedkim zaporedjem aminokislin in zmožnostjo ter morebitne spremembe, ki bi lahko pripomogle k njegovi sposobnosti preživetja.
Kakšna je kemijska struktura atosibana?
Atosiban je sintetični nonapeptid, kar pomeni, da ima v svoji strukturi devet aminokislin. Specifično aminokislinsko zaporedje atosibana je naslednje: Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2. Ta ureditev je ključnega pomena za razumevanje zgradbe snovi in zmogljivosti atosibana.
Oglejmo si podrobneje zaporedje aminokislin:
Mpa (3-merkaptopropionsko jedko)
Ta modificirana aminokislina ustvari ciklično strukturo s tvorbo disulfidnega mostu z ostankom cisteina (Cys).
D-Tyr(Et)
To je D-tirozin etil ester. To je D-izomer tirozina, ki je manj ranljiv za encimsko korupcijo kot običajno L-izomer. Sprememba etilnega estra dodatno izboljša njegovo zanesljivost.
Ile (izolevcin), Thr (treonin), Asn (asparagin), Master (prolin), Orn (ornitin) in Gly (glicin)
To so standardne aminokisline, ki prispevajo k splošni zgradbi in zmogljivosti atosibana.
NH2 (amid)
Stabilnost in odpornost peptida na encimsko razgradnjo sta povečani z njegovim amidiranim C-terminalnim koncem.
Ciklična konstrukcija, ki jo oblikuje disulfidni razpon med Mpa in Cys, je bistvena za moč in lastnosti omejevanja receptorjev atosibana. Atosiban lahko tekmuje z oksitocinom za vezavo na maternične oksitocinske receptorje zaradi svoje ciklične konformacije, ki posnema strukturo oksitocina.
Ne glede na njegovo bistveno konstrukcijo, pomožne in terciarne zasnoveAtosibanso prav tako pomembne za njegovo zmogljivost. Peptid se lahko dejansko poveže z receptorji za oksitocin v luči njegove nove propadajoče zasnove, ki ni povsem poravnana z združevanjem njegovih aminokislin. Moč peptida je izboljšana z D-izomerom tirozina in prilagoditvijo etilnega estra, kar prav tako podaljša razpolovno dobo in razpon delovanja.
Kemično strukturo atosibana so raziskali z uporabo različnih pristopov, kot sta spektroskopija z jedrsko magnetno resonanco (NMR) in rentgenska kristalografija. Te raziskave so dale pomembne izkušnje glede skladnosti in lastnosti omejevanja receptorjev atosibana, pomagale pri razlagi njegovega sistema delovanja in usmerjale izboljšave pričakovanih analogov in podružnic.
Za razvoj novih tokolitikov z izboljšano učinkovitostjo in varnostnimi profili ter za optimizacijo farmakoloških lastnosti atosibana je bistveno razumeti njegovo kemijsko strukturo. Z raziskovanjem jedkega ustvarjanja aminokislin in osnovnih elementov atosibana lahko analitiki načrtujejo nove peptide, ki izrecno ciljajo na receptorje oksitocina in še bolj dejansko prilagajajo zožitve maternice.
Kako zaporedje aminokislin atosibana vpliva na njegovo delovanje?
Korozivna skupina aminokislin atosibana prevzame osnovno vlogo pri odločanju o njegovi sposobnosti kot strokovnjaka za tokolitik. Atosiban se lahko veže na oksitocinske receptorje in blokira učinke oksitocina tako, da njegove aminokisline razporedi na specifičen način. To upočasni krčenje maternice in prepreči prezgodnji porod.
Ciklična zasnova atosibana, ki jo oblikuje disulfidni razpon med Mpa in Cys, je temeljnega pomena za njegove lastnosti omejevanja receptorjev. Ta ciklična skladnost omogoča, da Atosiban posnema konstrukcijo oksitocina, ki ima prav tako ciklični del. Primerljivost v strukturi omogoča Atosibanu, da se bori z oksitocinom za omejevanje na receptorje za oksitocin, kar resnično ovira učinke kemikalije.
AtosibanNa njegovo delovanje vplivajo tudi druge aminokisline v njegovem zaporedju. D-izomer tirozina, D-Tyr(Et), na primer, izboljša stabilnost peptida in podaljša njegovo razpolovno dobo, kar omogoča daljše delovanje njegovih učinkov. Sprememba etilnega estra dodatno poveča njegovo trdnost in zaščito pred encimsko razgradnjo.
Na interakcijo atosibana z oksitocinskimi receptorji vplivajo tudi posamezne aminokisline, ki sestavljajo zdravilo. Aminokisline v cikličnem delu peptida, zlasti Tyr in Asn, so ključne za omejevanje receptorjev. Kompleks peptid-receptor je stabiliziran in blokiranje signalizacije oksitocina je olajšano zaradi specifičnih interakcij, ki jih imajo te aminokisline z receptorjem, kot so vodikove vezi in van der Waalsove interakcije.
Spremembe amino korozivne razporeditve atosibana lahko bistveno vplivajo na njegovo zmogljivost. Na primer, zamenjava specifičnih aminokislin ali sprememba primera ciklizacije lahko vpliva na naklonjenost peptida receptorjem za oksitocin in njegovo sposobnost zatiranja stiskanja maternice. Tokolitična aktivnost atosibana je bila spremenjena na različne načine, opravljene pa so bile študije razmerja med strukturo in aktivnostjo, da bi poiskali morebitne analoge z boljšo selektivnostjo in učinkovitostjo.
Ustvarjanje barusibana, selektivnega antagonista receptorjev za oksitocin, je ena od ilustracij modifikacije zaporedja aminokislin atosibana. Barusiban ima ciklično strukturo, ki je podobna atosibanu, vendar vključuje različne aminokisline, kot sta D-Orn in Thr(tBu), zaradi česar je bolj selektiven za receptorje za oksitocin v nasprotju z receptorji za vazopresin. Ta razširjena selektivnost bi lahko zmanjšala možnost posledic, povezanih z uveljavitvijo receptorjev za vazopresin, na primer hiponatremija in antidiuretični učinki.
Razvoj retosibana, selektivnega antagonista receptorjev za oksitocin z daljšo razpolovno dobo kot atosiban, je še en primer modifikacije. Retosiban utrjuje kopičenje D-Cys namesto L-CysAtosiban, ki širi njegovo varnost in podaljšuje rok delovanja. Daljša razpolovna doba retosibana lahko omogoči manj pogosto odmerjanje in večjo pripravljenost bolnikov.
Pri razvoju novih tokolitikov z izboljšanimi profili učinkovitosti in varnosti je bistveno dobro razumevanje povezave, ki obstaja med delovanjem atosibana in njegovim aminokislinskim zaporedjem. S prilagoditvijo amino korozivne ureditve lahko analitiki prilagodijo lastnosti, ki omejujejo receptorje, zanesljivost in farmakokinetiko peptida, kar končno spodbudi izboljšanje dodatnih uspešnih zdravil za prezgodnje delo.
Ali lahko spremembe aminokislinskega zaporedja atosibana izboljšajo njegovo učinkovitost?
Učinkovitost atosibana kot tokolitika je mogoče povečati s spremembo njegovega aminokislinskega zaporedja. S spreminjanjem eksplicitnih aminokislin ali predstavitvijo novih primarnih poudarkov lahko znanstveniki spodbujajo analoge atosibana z nadgrajenimi lastnostmi omejevanja receptorjev, razširjeno zanesljivostjo in daljšim razponom delovanja, kar končno spodbuja močnejšo oviro zožitve maternice in izogibanje prezgodnjemu delu.
Eden od načinov za prilagajanje amino korozivne razporeditve atosibana je racionalizacija njegovih lastnosti omejevanja receptorjev. Študije razmerja med strukturo in delovanjem so razločile ključne aminokisline v cikličnem delu peptida, na primer Tyr in Asn, ki so pomembne za omejevanje na receptorje za oksitocin. Raziskovalci lahko povečajo afiniteto in selektivnost peptida za receptorje oksitocina, kar lahko poveča njegovo tokolitično aktivnost, tako da spremenijo te aminokisline ali uvedejo nove, ki tvorijo močnejše interakcije z receptorjem.
AtosibanNjegovo aminokislinsko zaporedje je bilo spremenjeno med razvojem barusibana, selektivnega antagonista receptorjev za oksitocin. Barusiban utrjuje kopičenja D-Orn in Thr(tBu), ki delujeta na njegovo selektivnost za receptorje za oksitocin namesto za receptorje za vazopresin. Učinkovitost peptida pri preprečevanju kontrakcij maternice se lahko poveča s povečano selektivnostjo peptida, kar lahko zmanjša tveganje neželenih učinkov, povezanih z aktivacijo receptorja vazopresina.
Dodatna strategija za povečanje učinkovitosti atosibana je povečanje njegove stabilnosti in podaljšanje trajanja delovanja. Konsolidacija D-aminokislin, kot je D-Tyr(Et) v atosibanu, izboljša zaščito peptida pred encimsko korupcijo in podaljša njegovo razpolovno dobo. Nadaljnje prilagoditve, na primer predstavitev nenaravnih aminokislin ali uporaba peptidnih mimetikov, lahko dodatno vplivajo na trdnost in farmakokinetiko peptida.
Retosiban, poseben škodljivec oksitocinskih receptorjev, je ponazoritev spremembe, ki vpliva na stabilnost in trajanje delovanja atosibana. Retosiban je bolj stabilen in ima daljšo razpolovno dobo kot atosiban, ker uporablja D-Cys namesto ostanka L-Cys. Splošna učinkovitost zdravljenja se lahko poveča s to modifikacijo, ki lahko omogoči manj pogosto dajanje odmerkov in poveča pripravljenost bolnikov.
Da bi povečali učinkovitost atosibana, lahko raziskovalci ne samo spremenijo zaporedje aminokislin, ampak tudi raziščejo alternativne metode dajanja ali formulacije. Ustvarjanje formulacij s podaljšanim sproščanjem ali sistemov za ciljno dostavo bi lahko na primer pomagalo pri vzdrževanju terapevtskih ravni peptida v maternici za daljša časovna obdobja, kar bi zmanjšalo potrebo po pogostem odmerjanju in izboljšalo rezultate bolnikov.
Napredek novih strokovnjakov za tokolitik glede na konstrukcijoAtosibanje delujoče področje raziskovanja. Nove aminokislinske sekvence ali strukturne spremembe, ki izboljšajo vezavne in zaviralne lastnosti peptida, je mogoče identificirati s pomočjo računalniških metod, kot sta molekularno spajanje in načrtovanje zdravil na osnovi strukture. Ti pristopi in silico lahko usmerjajo kombinacijo in testiranje novih analogov, kar pospeši razkritje uspešnejših strokovnjakov za tokolitike.
Vendar je pomembno upoštevati, da lahko sprememba aminokislinskega zaporedja atosibana povzroči tudi rezultate, ki niso bili predvideni. Spremembe konstrukcije peptida lahko vplivajo na njegovo varnost, solventnost ali farmakokinetiko na načine, ki zmanjšajo njegovo ustreznost ali povečajo verjetnost posledic. Izčrpna predklinična in klinična preskušanja so pomembna za oceno varnosti in ustreznosti vseh novih analogov ali podrejenih zdravil atosibana, preden jih lahko upoštevamo za klinično uporabo.
V zaključku,AtosibanUčinkovitost zdravila kot tokolitika se lahko poveča s spreminjanjem njegovega aminokislinskega zaporedja. Z napredovanjem lastnosti omejevanja receptorjev, povečanjem trdnosti in odložitvijo dolžine aktivnosti lahko analitiki spodbujajo nove analoge in podružnice Atosibana, ki še bolj resnično omejujejo stiskanje maternice in preprečujejo prezgodnji porod. Da bi zagotovili njihovo varnost in učinkovitost v kliničnih okoljih, morajo biti ti modificirani peptidi skrbno načrtovani, sintetizirani in testirani.
Reference
1. Goodwin, TM, Paul, R., Silver, H., Spellacy, W., Parsons, M., Chez, R., ... in Smith, J. (1994). Učinek antagonista oksitocina atosibana na prezgodnjo aktivnost maternice pri človeku. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 170(2), 474-478.
2. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, nov zelo močan in dolgo delujoč antagonist oksitocina: farmakokinetična in farmakodinamična primerjava z atosibanom v modelu prezgodnjega poroda opice Cynomolgus. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
3. Åkerlund, M. (2006). Usmerjanje na receptor za oksitocin za sprostitev miometrija. Strokovno mnenje o terapevtskih tarčah, 10(3), 423-427.
4. Pierzynski, P., Lemancewicz, A., Reinheimer, T., Akerlund, M., in Laudanski, T. (2004). Zaviralni učinek barusibana in atosibana na z oksitocinom povzročene kontrakcije miometrija pri nedonošenčkih in donošenih nosečnicah. Journal of the Society for Gynecologic Investigation, 11(6), 384-387.
5. Nilsson, L., Reinheimer, T., Steinwall, M. in Åkerlund, M. (2003). FE 200 440: selektivni antagonist oksitocina na nosečo človeško maternico. BJOG: Mednarodna revija za porodništvo in ginekologijo, 110(11), 1025-1028.
6. Thornton, S., Vatish, M. in Slater, D. (2001). Antagonisti oksitocina: klinični in znanstveni vidiki. Eksperimentalna fiziologija, 86(2), 297-302.
7. Melin, P. (1994). Razvoj antagonista oksitocina atosibana. Raziskave v kliničnih forumih, 16, 155-168.
8. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). Antagonist receptorja oksitocina (atosiban) pri zdravljenju prezgodnjega poroda: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje s tokolitičnim reševanjem. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.
9. Chen, CY, Wu, HM, Lin, CY, Chen, HF, in Huang, HY (2018). Računalniška analiza interakcije med oksitocinom in človeškim oksitocinskim receptorjem. International Journal of Molecular Sciences, 19(8), 2251.
10. Liddle, J., Allen, MJ, Borthwick, AD, & Brooks, DP (2008). Razvoj peptidne deformilaze kot tarče: prispevek biokemije, genetike in genomike. Biokemijska farmakologija, 75(12), 2285-2295.