Semaglutid(povezava:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) je zdravilo, ki spada v razred agonistov insulinu podobnih peptid-1 receptorjev (GLP-1 RA).
1. Molekularna struktura:
Molekularna struktura semaglutida je sintetični polipeptid z 38 aminokislinskimi ostanki. Pridobiva se s spreminjanjem strukture naravnega insulinu podobnega peptida-1 (GLP-1). Strukturno je semaglutid zelo podoben C-koncu GLP-1 in ima številne modifikacije aminokislinskih ostankov.
2. Molekulska formula in molekulska masa:
Semaglutid ima kemijsko formulo C187H291N45O59 in molekulsko maso približno 4113,6 g/mol.
3. Fizikalne lastnosti:
Je rahlo topen v vodi in topen v nekaterih organskih topilih, kot sta metanol in acetonitril. Topnost semaglutida se spreminja s pH.
4. Farmakološke lastnosti:
Semaglutid je insulinu podoben peptid-1 receptorski agonist, katerega glavno farmakološko delovanje je posnemanje delovanja GLP-1, ki nastaja v telesu. Veže se na GLP{3}} receptor, da spodbudi izločanje insulina in zavira sproščanje glukagona. Poleg tega lahko semaglutid tudi upočasni hitrost praznjenja prebavil in zmanjša absorpcijo hrane, s čimer zmanjša raven sladkorja v krvi. Prav tako zavira apetit, povečuje sitost in pomaga pri uravnavanju telesne teže.
5. Farmakokinetične lastnosti:
Farmakokinetične lastnosti semaglutida vključujejo absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje. Po subkutanem injiciranju se hitro absorbira, čas za doseganje največje koncentracije v plazmi pa je približno 5 dni. Zaradi dolgotrajnega delovanja semaglutida zagotavlja trajen učinek zdravila. V glavnem se presnavlja z insulinazo in drugimi presnovnimi potmi, nato pa se izloči z ledvicami in blatom.
6. Druge lastnosti:
Semaglutid ima visoko stabilnost in ga je mogoče shraniti v normalnih pogojih shranjevanja. Med uporabo manjše temperaturne spremembe ne vplivajo na njegovo stabilnost, zato hlajenje ni potrebno.
Semaglutid (trgovsko ime: Ozempic) je agonist receptorjev insulinu podobnega peptida-1 (GLP-1 RA), indiciran za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Sintetično metodo semaglutida lahko razdelimo na več korakov, ki vključujejo predvsem sintezo v trdni fazi, sintezo v tekoči fazi in korake čiščenja. Glavne sintetične metode semaglutida so naslednje:
1. Sinteza trdne faze:
- Sinteza semaglutida se običajno začne s sintezo v trdni fazi.
- Najprej je prvi aminokislinski ostanek imobiliziran na trdnem nosilcu s sintezo v trdni fazi.
- Nato zaščitite z zaščitno skupino Fmoc, preden dodate naslednji aminokislinski ostanek.
- Po vsakem dodatku aminokislinskih ostankov za elucijo in čiščenje uporabite hidrofilno topilo, kot je ogljikov disulfid.
2. Sinteza tekoče faze:
- Sprostitev polipeptidnih verig s trdnega nosilca v tekočo fazo po končani sintezi trdne faze.
- Uporabite kislino (kot je trifluoroocetna kislina) ali bazo (kot je n-butilamin), da ločite polipeptidno verigo od trdne podpore.
- Pod ustreznimi pogoji se polipeptidna veriga prenese v tekočo fazo za nadaljnje reakcije.
3. Povezava aminokislinskih ostankov:
- Odstranitev ustrezne zaščitne skupine, pri čemer se izpostavi aktivna skupina aminokislinskega ostanka.
- Povežite aminokislinske ostanke enega za drugim z uporabo aktivatorja, kot je bis-(1-hidrazino)-1,3-diizopropilkarboimid.
4. Tvorba tioetrske vezi:
- Uvedba cisteinskih ostankov v polipeptidno verigo.
- Uporabite ustrezne reakcijske pogoje in redukcijska sredstva (kot je trietilamin-trimerkaptopropan), da pospešite tvorbo disulfidnih vezi med cisteinom in drugimi aminokislinami.
5. Zaščita skupinske odstranitve:
- Ko je polipeptidna veriga sestavljena, je potrebno odstraniti zaščitne skupine na aminokislinskih ostankih.
- Zaščitno skupino Fmoc je mogoče odstraniti z uporabo primernih kislih ali bazičnih pogojev, druge zaščitne skupine pa je mogoče odstraniti.
6. Čiščenje in potrditev strukture:
- Čiščenje in potrditev strukture semaglutida po zaključku sinteze.
- Čiščenje in validacija z uporabo kromatografskih tehnik, kot je tekočinska kromatografija visoke ločljivosti, in tehnik masne spektrometrije, kot je masna spektrometrija.
Opozoriti je treba, da so zgoraj omenjeni koraki glavni koraki v sintezi semaglutida in dejanska sinteza lahko vključuje več vmesnih korakov in prilagoditev. Zaradi patentne zaščite podrobne sintetične poti in pogoji morda ne bodo razkriti. Poleg tega komercialna proizvodnja semaglutida običajno poteka pod strogim nadzorom kakovosti.
Semaglutid je agonist receptorjev insulinu podobnega peptida-1 (GLP-1 RA), ki ga je razvilo dansko farmacevtsko podjetje Novo Nordisk za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Ima prednosti, kot so znižanje krvnega sladkorja, zmanjšanje telesne teže in izboljšanje odpornosti proti insulinu. Zgodovina odkritja semaglutida sega v devetdeseta leta prejšnjega stoletja, kar bo podrobno predstavljeno spodaj:
V zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja je raziskovalna skupina Novo Nordiska začela raziskovati možnost zdravljenja sladkorne bolezni s posnemanjem insulinu podobnega peptida-1 (GLP-1). GLP-1 je hormon, ki ga izloča tanko črevo in spodbuja izločanje insulina, zavira sproščanje glukagona in upočasni praznjenje prebavil. Ker pa se sam GLP-1 zlahka razgradi in vivo, njegova kratka razpolovna doba omejuje njegovo uporabo kot zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni.
Da bi premagali kratko razpolovno dobo GLP-1 in izboljšali stabilnost, so raziskovalci pri Novo Nordisku uporabili tehnike genskega inženiringa za spremembo aminokislinskega zaporedja GLP-1, da bi ustvarili stabilnejšo in dolgotrajnejšo analogni agonist insulinu podobnega peptidnega-1 receptorja (GLP-1 RA). O tej inovativni študiji so prvič poročali leta 1996.
V naslednjih nekaj letih je raziskovalna skupina še izboljšala in optimizirala te GLP-1 RA. Preizkusili so različne metode, vključno s spreminjanjem zaporedja aminokislin, uvedbo ostankov sladkorja in maščobnih kislin itd., da bi povečali aktivnost in stabilnost zdravila.
Leta 2005 so raziskovalci Novo Nordiska prvi sintetizirali semaglutid in ga potrdili kot močan GLP-1 RA. Semaglutid ima visoko afiniteto za receptor GLP-1, lahko posnema učinek GLP-1 in ima dolgotrajno delovanje ter se lahko daje s subkutano injekcijo.
Kasneje so se začela klinična preskušanja za ocenjevanje učinkovitosti in varnosti semaglutida pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Preskusi so zajeli različne populacije bolnikov in razpone odmerkov ter jih primerjali z drugimi zdravili za sladkorno bolezen.
Leta 2017 je Novo Nordisk objavil rezultate pomembnega kliničnega preskušanja, ki pravi, da je Semaglutide dosegel izjemne rezultate pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. Preskušanje, imenovano SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, je vključevalo približno 3000 bolnike in primerjalo semaglutid ter druge GLP-1 RA z placebo. Rezultati so pokazali, da so bolniki, zdravljeni s semaglutidom, pokazali znatne koristi pri znižanju ravni krvnega sladkorja, zmanjšanju telesne teže in izboljšanju odpornosti proti inzulinu.
Na podlagi rezultatov teh kliničnih preskušanj je Novo Nordisk leta 2017 ameriški agenciji za hrano in zdravila (FDA) predložil novo vlogo za zdravilo Semaglutide in je bil odobren za trženje konec leta 2017. Nato so Semaglutide odobrili tudi drugi državah in regijah ter se uporablja kot zdravilo prve izbire za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2.
Semaglutid je od takrat obetaven tudi na drugih področjih. Nedavne študije so na primer pokazale, da imajo nizki odmerki semaglutida tudi ugodne učinke na uravnavanje telesne teže in zdravljenje debelosti, zaradi česar je semaglutid potencialno zdravilo proti debelosti.
Na splošno lahko zgodovino odkritja semaglutida zasledimo v zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja. S spremembo in optimizacijo GLP-1 je Novo Nordisk uspešno sintetiziral ta dolgodelujoči in stabilni GLP-1 RA ter potrdil njegovo učinkovitost in varnost kot zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Po letih raziskav in kliničnih preskušanj je semaglutid postal pomembno zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni in debelosti.