Izokinolinima številne zanimive kemijske lastnosti, od katerih je najbolj reprezentativna ta, da lahko izvaja številne vrste reakcij. Izokinolin je mogoče tudi oksidirati v kinolinan ali reducirati v 1- ali 2-metilkinolin. Izokinolin je tudi rahlo alkalen in le rahlo kisel. Naravnim podobni izdelki so razred alkaloidov, ki jih pogosto najdemo v rastlinah in živalih. Na splošno imajo dobro farmakološko delovanje, vključno s sedativnimi, analgetičnimi, protitumorskimi, protivirusnimi in antibakterijskimi učinki. Tipični primeri so morfin, fenotiazini, kinolini ipd. Zaradi farmakološkega delovanja naravnih produktov so izokinolinske spojine postale pomembna osnova za načrtovanje in sintezo zdravil. Na primer, lidokain je lokalni anestetik, ki se uporablja v kirurgiji, njegova sinteza pa vključuje pretvorbo izokinolinskih spojin. Amoksicilin je antibiotik za zdravljenje bakterijskih okužb, katerega ključni prekurzor je tudi izokinolin. Na splošno je izokinolin ena od pomembnih organskih spojin s široko uporabo v naravnih izdelkih, farmacevtski sintezi in organski kemiji. Študija izokinolina ne more le poglobljeno raziskati njegovih edinstvenih kemijskih lastnosti, ampak naj bi prinesla tudi nekaj koristnih uporabnih vrednosti.
Izokinolin je široko uporabljena aromatična spojina, ki ima pomembno vrednost v medicini in uporabi materialov. Zato je njegova sintetična metoda pritegnila veliko pozornosti. Ta članek bo pregledal vse metode sinteze izokinolina, vključno s sintezo Pictet-Spengler, sintezo Bischler-Napieralski, sintezo Gattermann-Skita, funkcionalizacijo CH s Pd kataliziranim itd.
1. Pictet-Spenglerjeva sinteza
Izokinolin je pomembna heterociklična spojina, ki vsebuje dušik, s širokim spektrom bioloških aktivnosti in farmakoloških učinkov. Pictet-Spenglerjeva sinteza je pogosto uporabljena metoda za sintezo izokinolina.
Koraki Pictet-Spenglerjeve sintezne metode:
1. Sinteza amidnih spojin. Aromatski amini in kislinski anhidridi se kondenzirajo v reakcijskem topilu, da nastanejo amidne spojine. Reakcijo lahko izvajamo pri sobni temperaturi, katalizator pa je lahko DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid) ali EEDQ (N-aminobutoksiciano) itd.
2. Sinteza aromatskih ciklopropanonov. Sintetizirana amidna spojina reagira z drugim aromatskim aminom pod bazičnimi pogoji, da nastane aromatski cikloacetonski intermediat. Splošni katalizatorji vključujejo subalkalne oksidante, kot je CuCl2, ali kovinske baze, kot je NaH.
3. Ustvarjanje ciljnega produkta s svetlobno protonacijo in ciklizacijo. Najprej se ustvarjeni aromatski ciklopropanonski intermediat rahlo protonira v šibko kislih pogojih, nato pa se izvede reakcija ciklizacije, da dobimo izokinolinski produkt. Med reakcijo se lahko sprosti molekula vode, pogoji za ciklizacijo pa lahko uporabljajo kisline, kot je HCl, ali redukcijska sredstva, kot je pirofosforna kislina.
Reakcijski mehanizem:
Reakcijski mehanizem Pictet-Spenglerjeve sinteze lahko razdelimo na dva glavna koraka. V prvi stopnji aromatski amin in anhidrid kisline kondenzirata v reakcijskem topilu, da tvorita amidno spojino. Mehanizem te kondenzacijske reakcije velja za nukleofilno adicijsko-eliminacijsko reakcijo. V tem mehanizmu deluje osamljeni elektronski par na heteroatomu dušika kot nukleofilni napad na hidroksilu podobno skupino anhidrida, med katerim se karbonilna skupina prenese na dušik, pri čemer nastane vmesni amid in sprosti mravljinčno kislino, ki služi kot drugi del anhidrida ocetne kisline.
Drugi korak, tvorba aromatskega intermediata ciklopropanona, je preprosta kombinacija dveh različnih molekul, ki ji sledi dekarboksilacija. V tem mehanizmu amin v prvi molekuli deluje kot nukleofil za napad na karbenski ogljik v ketonu, pri čemer nastane intermediat A, ki ga je mogoče odstraniti, odvisno od pogojev. Intermediat A je nato izpostavljen delovanju kisline ali redukcijskega sredstva, da se proizvede izokinolinski produkt.
Skratka, sintezna metoda Pictet-Spengler je pomembna metoda kemične sinteze, ki lahko učinkovito sintetizira izokinolin. Njeni koraki so preprosti, reakcijski pogoji so blagi, enostavni za nadzor, dobljeni produkt pa ima visoko čistost, zato se pogosto uporablja na področju organske sinteze.
2. Sinteza Bischler-Napieralski
Sinteza Bischler-Napieralski je metoda za sintezo izokinolinskih spojin, ki uporablja amide kot izhodne snovi in jih pretvori v ciljne spojine s ciklizacijo in dehidracijo. Metodo sinteze sta prva izumila Bischler in Napieralski leta 1893 in se pogosto uporablja pri pripravi rastlin in sintetičnih zdravil.
Reakcijski mehanizem:
Reakcija Bischler-Napieralski je sestavljena iz kislinsko katalizirane ciklizacijske stopnje in bazično katalizirane dehidracijske stopnje. Reakcijski mehanizem je mogoče povzeti z naslednjimi koraki:
(1) Molekula amida se protonira pod delovanjem kislega katalizatorja, da nastane intermediat, ki je organski kation, v katerem je atom N pozitivno nabit. Ta korak zahteva dovolj močan kisli katalizator, kot je klorovodikova kislina ali železov klorid.
(2) Med atomom N intermediata in sosednjim atomom C pride do elektrofilnega napada, kar ima za posledico petčlenski obroč intermediata. Ta korak se doseže z intramolekularno nukleofilno substitucijo. Elektroni π v skupini se premaknejo k atomu C v petčlenskem obroču, da razvijejo novo CC vez, in atom C v središču petčlenskega obroča je pozitivno nabit.
(3) Petčlenski obročni intermediat se deprotonira, da nastane šestčlenski obročni intermediat. Ta korak običajno zahteva določeno temperaturo in čas za spodbujanje reakcije deprotonacije.
(4) Z alkilom substituiran intermediat šestčlenskega obroča je podvržen reakciji dehidracije, ki jo pospeši baza, da nastane končni izokinolinski produkt in hkrati sprosti molekule vode.
Na splošno obstaja veliko metod sinteze izokinolina in različne metode so primerne za različne reakcijske pogoje. Te metode je mogoče prilagoditi in izbrati glede na dejanske potrebe.