Uvod
Prezgodnje delo je stanje, ki ga opisujejo standardni odvzemi maternice in spremembe materničnega vratu pred 37. tednom nosečnosti.Atosiban je zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje prezgodnjega dela. Kot strokovnjak za področje tokolitika Atosiban pomaga pri odložitvi prezgodnjega gibanja z omejevanjem dušenja maternice, s čimer otroku omogoči dodatno priložnost, da naredi, in zmanjša stavo zapletov, povezanih s težavnim porodom. Glavna težava je, ali je Atosiban slaba oseba za oksitocin ali ne. V tem blogu bomo raziskali razmerje med atosibanom in oksitocinom, njegov mehanizem delovanja in njegovo vlogo pri obvladovanju prezgodnjih porodov.
Kako se mehanizem delovanja atosibana razlikuje od drugih tokolitikov?
Atosiban se razlikuje od drugih tokolitikov, kot so zaviralci kalcijevih kanalčkov, magnezijev sulfat in agonisti adrenergičnih receptorjev beta, saj ima svoje mesto v razredu zdravil, imenovanih negativci receptorjev oksitocina. Medtem ko ta druga zdravila zmanjšajo krčenje maternice z različnimi mehanizmi, atosiban specifično cilja na receptor za oksitocin, da blokira delovanje oksitocina na maternico.
Agonisti adrenergičnih receptorjev beta, na primer ritodrin in terbutalin, delujejo tako, da aktivirajo receptorje beta-2 v maternici in povzročijo rahljanje miometrija (trdna plast maternice). Kakor koli že, ti strokovnjaki vplivajo tudi na beta receptorje v različnih delih telesa, s čimer dosežejo pomožne učinke, kot so materina tahikardija, palpitacije in tresenje. Gladke mišične celice maternice se z nifedipinom in drugimi zaviralci kalcijevih kanalčkov manj krčijo. Menijo, da magnezijev sulfat, drugo tokolitično sredstvo, tekmuje s kalcijem za vstop v celice gladkih mišic in tako zmanjša kontraktilnost maternice.
Atosiban pa deluje bolj natančno. Je hudi negativec receptorja za oksitocin, kar pomeni, da se veže na receptor in preprečuje, da bi oksitocin povzročil posledice za maternico. Atosiban s selektivnim zaviranjem delovanja oksitocina učinkovito zmanjša krčenje maternice brez pomembnega vpliva na druge organske sisteme.
Ta določeni pristop ponuja nekaj prednosti pred drugimi specialisti za tokolitike. Prvič, sistemski neželeni učinki so manj verjetniAtosibanker vpliva le na maternico. Drugič, prezgodnji porod je mogoče upravljati natančneje in učinkoviteje, ker je znano, da ima oksitocin ključno vlogo pri sprožitvi in vzdrževanju krčenja maternice. Nazadnje, specifična misel na gibanje Atosibana bi lahko prispevala k njegovemu odličnemu varnostnemu profilu, saj omejuje možnost za neciljne vplive in neprijetne reakcije.
Klinične študije so pokazale, da atosiban izboljša neonatalne rezultate in odloži prezgodnji porod. European Atosiban Investigation Gathering je ugotovil, da je bil atosiban skoraj tako učinkovit kot agonisti beta-adrenergičnih receptorjev pri odložitvi poroda za 48 ur in 7 dni, vendar je bila stopnja sekundarnih kardiovaskularnih učinkov pri materi znatno nižja. Podobne ugotovitve je prišla tudi skupina Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group, ki je ugotovila, da je bil atosiban prav tako učinkovit kot beta-agonisti pri odložitvi poroda in da je materam nudil višjo raven varnosti.
Skratka, atosiban izstopa od drugih tokolitikov po mehanizmu delovanja kot antagonist oksitocinskega receptorja. S posebnim oviranjem delovanja oksitocina na maternici lahko Atosiban resnično zmanjša zožitve maternice in odloži prezgodnji porod, hkrati pa omeji tveganje temeljnih naključnih učinkov in neprijaznih odzivov.Atosibanje uporabna možnost za obvladovanje prezgodnjega poroda zaradi ciljnega pristopa, dokazane učinkovitosti in ugodnega varnostnega profila.
Kakšna je vloga oksitocina pri prezgodnjem porodu in kako atosiban zavira njegove učinke?
Hipotalamus proizvaja, zadnja hipofiza pa sprošča hormon oksitocin. Bistven je za številne fiziološke procese, vključno s krčenjem maternice med porodom, dojenjem in družbenimi vezmi. V zvezi s prezgodnjim delom je oksitocin sprejet kot ključno gonilo delovanja maternice, ki prispeva k začetku in podpori stiskanja.
Nekaj vrstic dokazov podpira vlogo oksitocina pri prezgodnjem porodu. Prvič, maternica ima veliko receptorjev za oksitocin, zlasti v miometriju, kjer pomagajo uravnavati kontraktilnost maternice. Drugič, dokazano je bilo, da se raven oksitocina dviguje med porodom, tako ob donošenem porodu kot predčasno, kar kaže, da je vključen v začetek in razvoj popadkov. Tretjič, če ga dajemo med postopki indukcije poroda ali povečanja kontrakcij, lahko eksogeni oksitocin spodbudi aktivnost maternice in povzroči porod.
Osredotočanje na receptor za oksitocin je postalo središče študije za zdravljenje prezgodnjega poroda zaradi pomena oksitocina v smernicah za stiskanje maternice. Atosiban kot škodljivec za receptorje za oksitocin zmanjša ponovitev in resnost stiskanja maternice z zaviranjem vpliva oksitocina na maternico.
Sestavina, s kateroAtosibanzavira učinke oksitocina skozi resno grožnjo. Atosiban ima visoko afiniteto za oksitocinski receptor, kar preprečuje, da bi se oksitocin vezal na receptor in ga aktiviral. Ta barikada označevanja oksitocina povzroči zmanjšanje ravni znotrajceličnega kalcija, ki je pomemben za stiskanje gladkih mišic maternice. Z zmanjšanjem preplavljanja kalcija in zadrževanjem kontraktilnega aparata Atosiban uspešno pospešuje sprostitev in umirjenost maternice.
Atosiban je učinkovit le proti receptorju za oksitocin in ima malo afinitete za druge receptorje, kot je receptor za vazopresin V1a. Ta selektivnost je pomembna, saj zmanjšuje možnost za neciljne vplive in antagonistične odzive. Tokolitiki pa so agonisti beta-adrenergičnih receptorjev, ki imajo širši spekter delovanja in sposobnost vplivanja na več organskih sistemov. Posledično je večja verjetnost, da bodo povzročili neželene učinke.
Klinične ocene so pokazale, da je atosiban zadosten za frustrirajoče vplive zategovanja maternice, ki jih spodbuja oksitocin, in za odložitev prezgodnjega transporta. Romero in co. Raziskava pri ženskah s prezgodnjim porodom je pokazala, da atosiban popolnoma zmanjša delovanje maternice in zakasni nosečnost v nasprotju z lažnim zdravljenjem. Podobno tudi evropskiAtosibanExamination Get-together je ugotovil, da je bil atosiban v bistvu tako močan kot agonisti beta-adrenergičnih receptorjev pri odlaganju gibanja, z manjšim pojavom neobveznih učinkov na mater.
Prezgodnji porod je mogoče obvladati z atosibanom, ker lahko selektivno blokira delovanje oksitocina na maternico, zmanjša kontraktilnost in spodbudi mirovanje. Z usmerjanjem na receptor za oksitocin lahko Atosiban učinkovito odloži prezgodnji porod, izboljša neonatalne rezultate in zmanjša verjetnost sistemskih neželenih učinkov in neželenih učinkov.
Ali obstajajo kakšni drugi antagonisti oksitocina, ki se uporabljajo za obvladovanje prezgodnjega poroda?
Medtem ko je atosiban najbolj splošno obravnavan in klinično vpleten nasprotnik oksitocina za dajanje prezgodnjega dela, obstajajo različne mešanice, ki so bile preučene glede njihove sposobnosti, da zavirajo delovanje oksitocina in odložijo prezgodnji prenos. Barusiban, retosiban in epelsiban je le nekaj primerov.
Barusiban so raziskali zaradi njegovih tokolitičnih lastnosti. Je selektivni antagonist oksitocinskega receptorja. Barusiban tako kot atosiban tekmuje z atosibanom za vezavo na receptor za oksitocin in preprečuje, da bi oksitocin deloval na maternico. Predklinične študije so pokazale, da barusiban učinkovito zavira kontrakcije maternice, ki jih povzroča oksitocin, tako v tkivu človeškega miometrija kot na živalskih modelih. V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji je bilo ugotovljeno, da je barusiban znatno zmanjšal aktivnost maternice in podaljšal nosečnost pri ženskah, pri katerih je obstajalo tveganje za prezgodnji porod.
Retosiban je še en nasprotnik receptorjev oksitocina, ki je bil raziskan za uporabo pri prezgodnjem delu. Ima daljšo razpolovno dobo in je močnejši od atosibana, čeprav mu je strukturno podoben. V predkliničnih študijah je retosiban pokazal ugoden varnostni profil in močno zaviranje z oksitocinom povzročenih kontrakcij maternice. Klinična faza II je predhodno ocenila sposobnost preživetja in varnost retosibana pri ženskah s prezgodnjim delom in ugotovila, da bistveno zmanjša gibanje maternice in odloži prenos v nasprotju z lažnim zdravljenjem.
Epelsiban je nepeptidni receptor za oksitocin negativec, ki je bil ocenjen zaradi njegove sposobnosti zatiranja prezgodnjega dela. Različno kotAtosibanin drugih negativcev, ki temeljijo na peptidih, je epelsiban peroralno dinamičen in ima daljši razpon delovanja. Na živalskih modelih je dokazano, da zdravilo Epelsiban upočasni porod in zmanjša kontrakcije maternice, ne da bi pri tem povzročilo pomembne stranske učinke. Vendar pa ni kliničnih podatkov o učinkovitosti in varnosti epelsibana pri ljudeh, zato je potrebnih več raziskav, da bi ugotovili njegov potencial kot tokolitika.
Poleg teh specifičnih antagonistov oksitocina so bile razvite nove spojine, ki ciljajo na receptor za oksitocin, s ciljem nadzora prezgodnjega poroda. Ti vključujejo dva peptidna in nepeptidna atoma, tudi kot alosterične modulatorje, ki lahko prilagodijo delovanje oksitocinskega receptorja. Kljub dejstvu, da je veliko teh spojin še v povojih, predstavljajo obetavne poti za prihajajoče raziskave in klinično uporabo.
Bistvenega pomena je upoštevati, da medtem ko so negativci oksitocina pokazali jamstvo pri upravljanju predčasnega dela, njihova uporaba ni brez omejitev. Tako kot drugi specialisti za tokolitike tudi slabi fantje z oksitocinom niso prepričljivi v tem miselnem okviru predčasnega dela in imajo lahko omejeno sposobnost preživetja zaradi posebnih dejavnikov iger na srečo, kot je bolezen ali nepričakovanost placente. Poleg tega obstaja potreba po dodatni preiskavi dolgoročne varnosti in razvojnih rezultatov dojenčkov, ki so bili še v maternici izpostavljeni antagonistom oksitocina.
Vse skupaj, medtem koAtosibanostaja najbolj zelo raziskan in na splošno vpleten nasprotnik oksitocina za dajanje prezgodnjega dela, se razvijajo različne mešanice, ki se osredotočajo na receptorje oksitocina in zagotavljajo kot strokovnjaki za tokolitike. Barusiban, retosiban in epelsiban je le nekaj primerov. Ker se raziskovanje v tem prostoru še naprej razvija, verjamemo, da se bodo odprli novi in bolj izvedljivi načini zdravljenja, ki bodo preprečili prezgodnje porode in dodatno razvili rezultate za obe mami in dojenčka.
Reference
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). Antagonist receptorjev oksitocina (atosiban) pri zdravljenju prezgodnjega poroda: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje s tokolitičnim reševanjem. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.
2. Svetovna študijska skupina za atosiban v primerjavi z beta-agonisti. (2001). Učinkovitost in varnost antagonista oksitocina atosibana v primerjavi z beta-adrenergičnimi agonisti pri zdravljenju prezgodnjega poroda. BJOG: Mednarodna revija za porodništvo in ginekologijo, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, nov zelo močan in dolgo delujoč antagonist oksitocina: farmakokinetična in farmakodinamična primerjava z atosibanom v modelu prezgodnjega poroda opice Cynomolgus. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M., & Arce, JC (2009). Učinek barusibana, selektivnega antagonista oksitocina, pri ogroženem prezgodnjem porodu v pozni gestacijski starosti: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... in Ingemarsson, I. (2015). Retosiban (GSK221149), selektivni antagonist oksitocina, za zdravljenje spontanega prezgodnjega poroda: Farmakokinetično/farmakodinamično prilagodljivo randomizirano kontrolirano preskušanje za oceno varnosti in učinkovitosti pri nosečnicah. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 212(1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposova, L., Spezia, F., Gervais, F., ... in Spence, S. (2018). Farmakokinetično in farmakodinamično modeliranje epelsibana in njegovega aktivnega presnovka pri zdravih moških in ženskah. Klinična farmakokinetika, 57(11), 1435-1447.
7. Kim, SH, Bennett, PR, & Terzidou, V. (2017). Napredek pri zdravljenju prezgodnjega poroda: antagonisti oksitocina. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG, & Papatsonis, DN (2014). Antagonisti receptorjev oksitocina za zaviranje prezgodnjega poroda. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S. in Liley, H. (2005). Antagonisti receptorjev oksitocina za zaviranje prezgodnjega poroda. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... in Terzidou, V. (2015). Oksitocin aktivira vnetne poti, ki jih posreduje NF-κB, v človeških gestacijskih tkivih. Molecular and Cellular Endocrinology, 403, 64-77.