Benzobarbitalje dolgo delujoče barbituratno zdravilo. Njegov uspešen proces sinteze je bil večkrat izboljšan, zdaj pa so bile razvite različne učinkovite sintetične metode. Benzobarbital je prvotno odkril nemški farmacevt Euichstang. Leta 1904 je pripravil benzobarbital z reakcijo benzohidrazida in dimetil karbonata.
1. Reakcija acetofenona in sečnine:
Ta metoda je najzgodnejša metoda sinteze benzobarbitala, ki ustvarja difenilsečnino z reakcijo med acetofenonom in sečnino in reagira z anhidridom ocetne kisline v prisotnosti ocetne kisline, da nastane benzobarbital. Kemijska formula za reakcijo je:
Acetofenon plus sečnina → benzobarbital
Eksperimentalni koraki:
(1) Pripravite raztopino acetofenona in sečnine. Acetofenon in sečnino raztopite v acetonu, segrevajte in mešajte, dokler se oba popolnoma ne raztopita.
(2) Zmešali smo raztopino acetofenona in sečnine. Po mešanju obeh raztopin dobro premešajte z mešalom pri sobni temperaturi. Upoštevajte, da je treba ta postopek dolgo mešati, da preprečite nepopolno reakcijo sečnine.
(3) Segrevanje reakcijske mešanice. Reakcijsko zmes smo dali v čašo, pokrili in segrevali v oljni kopeli, da smo vzdrževali reakcijsko temperaturo pri 100-110 stopinjah.
(4) Na koncu reakcije centrifugirajte. Po končani reakciji smo čašo vzeli ven in centrifugirali s centrifugo ter po centrifugiranju dobili oborino.
(5) ZBIRKA BENZOBARA BITALA. Oborino smo ekstrahirali z acetonom. Izvleček zmešamo z majhno količino aktivnega oglja, segrejemo v čaši in filtriramo. V filtrirani tekočini, ki je benzobarbital, bodo nastali beli kristali.
(6) Čiščenje kristalov. Izperemo z vodno raztopino ledocetne kisline, raztopimo benzobarbital v raztopini za izpiranje, dodamo koncentrirano fosforno ali žveplovo kislino, da se obori, nato filtriramo, speremo in posušimo.
Prednost te metode je, da je enostavna za uporabo, vendar je izkoristek nizek, surovine pa se v glavnem izgubijo, kar vodi do povečanja proizvodnih stroškov. Pri tej reakciji acetofenon in sečnina reagirata, da nastane benzobarbital. Zaradi hlapnosti acetona lahko pranje z vodno raztopino ledocetne kisline do določene mere izboljša čistost izdelka. Z eksperimentalno analizo je pripravljen benzobarbital visoke kakovosti in lahko izpolnjuje zahteve uporabe na področju farmacije in biokemije.
2. Reakcija fenilamino keton estra in HCHO:
Ta metoda je ena najpogosteje uporabljenih metod sinteze benzobarbitala in proizvaja benzobarbital z reakcijo med anilamino ketoestri in formaldehidom. Ta metoda je enostavna za uporabo, vendar je čistost benzobarbitala nizka.
3. Reakcija benzaldehida in dimetilakrilamida:
Ta metoda je sintetizirati benzobarbital z reakcijo benzaldehida z dimetilakrilamidom, kar je preprosta sintetična metoda. Ta metoda ima prednosti visokega izkoristka in visoke čistosti, vendar so stroški dimetilakrilamida relativno visoki.
4. Reakcija benzaldehida in sečnine:
Metoda sinteze je proizvodnja difenilsečnine z reakcijo benzaldehida in sečnine, v prisotnosti aktivnega oglja kot katalizatorja pa difenilsečnina reagira z metoksiocetno kislino, da nastane benzobarbital. Proizvodni proces metode je preprost, vendar bo katalizator verjetno povzročil onesnaženje okolja.
Postopek sinteze benzobarbitala v glavnem vključuje naslednje korake:
1. Organskemu topilu (običajno etanolu) dodajte benzaldehid in sečnino in enakomerno premešajte. Med reakcijo se običajno uporablja plinska kromatografija za določitev preostale količine reaktantov. V prvem koraku se običajno doda benzaldehid v količini, ki je nekoliko večja od teoretično potrebne za odstranitev vlage iz topila.
2. Reakcijsko mešanico segrejte na ustrezno reakcijsko temperaturo (običajno 120-125 stopinj) in jo pustite nekaj časa. V tem koraku je mogoče prilagoditi stopnjo pretvorbe reaktantov in čistost produkta glede na temperaturo in čas reakcije.
3. Po dolgem času reakcije bo v reakcijski mešanici nastala oborina. Oborino odstranimo in speremo z vodo ali alkoholom. Običajno je namen pranja odstraniti nečistoče in liofilizirati, da dobimo čistejši izdelek.
4. Izdelek se očisti s kristalizacijo, da se odstranijo preostale nečistoče in zdravila. Končni produkt tega postopka je benzobarbital.
Na splošno je postopek sinteze benzobarbitala razmeroma preprost, vendar še vedno potrebuje podporo določene tehnologije in opreme. Poleg tega je treba v procesu strogo nadzorovati dejavnike, kot so temperatura, reakcijski čas in reakcijski pogoji, da zagotovimo čistost in kakovost izdelka.
Pri sintetičnem procesu benzobarbitala je pomembna metoda reakcija benzaldehida in sečnine. S to metodo lahko sintetiziramo benzobarbital visoke čistosti v kratkem času z racionalno kontrolo reakcijskih pogojev in dodajanjem ustreznega katalizatorja, ki zagotavlja pomembno tehnično podporo za proizvodnjo in uporabo zdravila.
5. Reakcija benzilalkohola in sečnine:
Ta metoda proizvaja difenilsečnino z reakcijo med benzil alkoholom in sečnino, učinkovitost pretvorbe benzobarbitala pa je višja od drugih metod v brezvodnem okolju.
C7H8O plus CH4N2O → benzamid diacetat
Benzamid diacetat plus H plus → vmesni produkt
Vmesni izdelek → C19H16N2O4
Eksperimentalni koraki:
1) Pripravite reakcijski substrat:
Najprej pripravite benzilalkohol in sečnino. Diacetat benzamid lahko ekstrahiramo iz reakcijske zmesi po reakciji za nadaljnje ločevanje in čiščenje.
2) Reakcijski proces:
Benzil alkohol in sečnino smo dodali v reakcijsko bučko v skladu s stehiometričnim razmerjem, kot je prikazano na sliki 1. Dodali smo majhno količino metanolnega katalizatorja. Mešajte reakcijsko vialo, da se obe spojini dobro premešata in nastane reakcijska zmes.
Dodajte molekularna sita: Dodajte molekularna sita v reakcijsko vialo. Molekularna sita lahko absorbirajo vodo in se izognejo stranskim reakcijam reakcije.
Segrevanje reakcije: Reakcijsko zmes smo segrevali v grelniku. Priporočeni pogoji segrevanja so: temperatura reakcijske bučke je 90-100 stopinj, trajanje reakcije pa 2 uri.
Dodatek HCl: Po končani reakciji smo reakcijsko zmes dodali v posodo, ki je vsebovala klorovodikovo kislino. Klorovodikova kislina bo pospešila proces hidrolize produkta benzobarbitala in s tem povečala izkoristek produkta. Filtracija skozi filtrirni papir: Zmes filtriramo, da se obori očiščen benzobarbital.
3) Postopek ločevanja in čiščenja
Narava izdelka benzobarbital je skokovita in zahteva občutljiv postopek čiščenja.
Zberite izdelek: Zberite benzobarbital na filtrirni papir in ga dajte v eksikator, da dolgotrajno absorbira vlago iz zraka.
Ekstrakcija: posušen benzobarbital dajte v aceton za ekstrakcijo, nato koncentrirajte in očistite, da dobite čisti benzobarbitalni produkt.
Kemični mehanizem:
Ko se benzil alkohol doda reakcijskemu sistemu sečnine, je benzil alkohol bolj elektrofilen kot sečnina, ker je bolj verjetno, da bo benzil alkohol podvržen reakciji esterifikacije, zato bo reakcija benzil alkohola tvorila naslednji intermediat: benzamid diacetat (C9H10N2O3). To je mogoče predstaviti z naslednjo reakcijo:
Benzil alkohol plus H2NCOC (NH2)2 → C9H10N2O3(benzamid diacetat) plus H2O
Nato bo v prisotnosti kislega katalizatorja kislina odvzela hidroksilno skupino na dolgoverižnem seznamu diacetat benzamida. Karbonilna skupina, ki izgubi H plus, postane bolj elektrofilna. kot sledi:
C9H10N2O3(benzamid diacetat) plus Hplus→ vmesni izdelek
Ta intermediat je nato izpostavljen reakciji notranje dehidracije, ki jo katalizira kislina, da nastane benzobarbital. Pri tej reakciji primarni alkohol reagira, preden pride do povezave alkohol-ester. Kislinska kataliza je potrebna za uničenje hidroksilnih skupin in nadaljnje spreminjanje relativnih položajev karbonilnih in karbonilnih skupin. Kislinska kataliza zbliža karbonilne in estrske vezi ter tako pospeši kemično reakcijo. kot sledi:
Vmesni produkt → Benzobarbital
Zato je reakcijska metoda benzil alkohola in sečnine benzobarbitala proizvodnja benzobarbitala s temeljitim mešanjem reakcijske zmesi in izvedbo pomembne kemične reakcije pod delovanjem kislinske katalize.
6. Reakcija anilina in dimetil karbonata:
Metoda je proizvodnja -fenil- -(2,2-dimetil-1-pirazol) acetona z reakcijo anilinona in dimetil karbonata ter pretvorba tega v prisotnosti žveplove kisline v benzobarbital. Ta metoda je enostavna za uporabo, vendar je reakcijski čas dolg, zato ni primerna za masovno proizvodnjo.
Na splošno obstaja veliko sintetičnih metod benzobarbitala, vendar se osredotočajo predvsem na reakcijo spojin, kot so benzaldehid, anilaminoketon, acetofenon in sečnina. Različne metode sinteze imajo svoje prednosti in slabosti, ki jih je treba izbrati glede na specifično situacijo.