Uvod
Kardiovaskularna kardiologija že od nekdaj posveča posebno pozornost hitremu zaviralcu trombina bivalirudinu zaradi njegovih posebnih farmakoloških lastnosti in nabora zdravilne uporabe.Bivalirudin, umetni peptid, se takoj veže na trombin, vitalni encim na poti koagulacije, in ga blokira, da ustvari njegovo adstrigentno delovanje. V tej objavi na spletnem mestu si bomo ogledali več aplikacij bivalirudina, s posebnim poudarkom na tem, kako se uporablja za srčno kirurgijo, PCI in obravnavanje s heparinom povzročene trombocitopenije (HIT).
Kako se zdravilo Bivalirudin uporablja pri perkutani koronarni intervenciji (PCI)?
Namestitev stenta ali balonska angioplastika sta dve razširjeni invazivni operaciji, ki se uporabljata za zdravljenje bolezni srca in ožilja (CAD). PCI vključuje razširitev blokiranih ali omejenih sten arterij in ponovno vzpostavitev krvnega obtoka. Da bi preprečili trombozo in ishemične težave med PCI, je potrebna antikoagulacija. Bivalirudin se je v tem primeru izkazal za uspešno nadomestilo za heparin.
Številne natančne raziskave so pokazale, da je bivalirudin varen in učinkovit za bolnike s PCI. Preskušanje REPLACE-2, ki je vključevalo več kot 6000 bolnikov, je pokazalo, da bivalirudin ni bil slabši od heparina in zaviralca glikoproteina IIb/IIIa (GPI) pri preprečevanju ishemičnih zapletov z bistveno manjšim tveganjem večjih krvavitev. Preskušanje ACUITY, ki je vključevalo več kot 13000 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom, je pokazalo, da je bivalirudin sam povezan s podobnimi stopnjami ishemičnih dogodkov, vendar je znatno zmanjšal večje krvavitve v primerjavi s heparinom in GPI.
UporabaBivalirudinpri PCI je še posebej ugoden pri bolnikih z velikim tveganjem za zaplete s krvavitvami. Neposredna in specifična inhibicija trombina z bivalirudinom povzroči bolj predvidljiv in dosleden antikoagulantni učinek v primerjavi s heparinom, kar lahko zmanjša tveganje za preveliko odmerjanje in čezmerno antikoagulacijo. Poleg tega krajši razpolovni čas bivalirudina (približno 25 minut) omogoča hitro preobrnitev njegovega antikoagulantnega učinka po prekinitvi, kar zmanjša trajanje tveganja krvavitve.
Smernice fundacije American College of Cardiology/American Heart Association (ACCF/AHA) za PCI iz leta 2011 priporočajo, da se bivalirudin obravnava kot alternativa heparinu pri bolnikih z visokim tveganjem za zaplete s krvavitvami, kot so starejši, moški po ženskem spolu, nizka telesna teža, ali ledvična disfunkcija. Smernice Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) za obravnavo akutnih koronarnih sindromov prav tako kažejo, da bi zdravilo Bivalirudin lahko prišlo v poštev pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitev, ki so podvrženi PCI.
Vendar je pomembno opozoriti, da je rutinska uporaba bivalirudina v vseh postopkih PCI še vedno sporna. Preskušanje HEAT-PPCI, ki je vključevalo več kot 1800 bolnikov z miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice (STEMI), ki so bili podvrženi primarni PCI, ni ugotovilo pomembne razlike v zapletih krvavitev med bivalirudinom in heparinom. Ta ugotovitev kaže, da je lahko korist bivalirudina pri krvavitvah manj izrazita v okviru primarne PCI za STEMI, kjer je uporaba GPI manj pogosta in je tveganje za krvavitev lahko bolj povezano z dejavniki bolnika in postopkovnimi tehnikami.
Poleg tega je stroškovna učinkovitostBivalirudinv primerjavi s heparinom pri PCI predmet razprave, glede na bistveno višje stroške bivalirudina. Nekatere študije so pokazale, da rutinska uporaba zdravila Bivalirudin morda ni upravičena z vidika zdravstvene ekonomije, zlasti pri bolnikih z manjšim tveganjem ali tistih brez anamneze s heparinom povzročene trombocitopenije (HIT).
Če povzamemo, bivalirudin je pomembna antikoagulantna možnost pri PCI, zlasti pri bolnikih z velikim tveganjem za zaplete s krvavitvami. Zaradi njegove neposredne inhibicije trombina, predvidljivega antikoagulantnega učinka in kratke razpolovne dobe je privlačna alternativa heparinu v tem okolju. Vendar pa je treba odločitev za uporabo bivalirudina pri perkutni koronarni intervenciji individualizirati glede na bolnikove dejavnike in klinično presojo ter pretehtati potencialne koristi in tveganja te antikoagulantne strategije.
Kakšna je vloga bivalirudina v srčni kirurgiji?
Optimalna antikoagulacija je potrebna za srčne posege, vključno s presaditvijo koronarne arterije ali CABG, ter zamenjavo ali popravilo zaklopke, da preprečimo trombozo in zagotovimo najboljše možne kirurške rezultate. Heparin je že dolgo izbran kot antikoagulant med srčnimi operacijami zaradi hitrega začetka delovanja, enostavnosti nadzora in reverzibilnosti protamina. Toda v zadnjem desetletju je uporaba bivalirudina pri srčnih operacijah pritegnila večji nadzor, zlasti pri posameznikih, ki so v preteklosti imeli HIT ali pri katerih obstaja večje tveganje za zaplete zaradi krvavitev.
Optimalna koagulacija za posameznike z zgodovino HIT je le ena od ključnih prednosti zaposlovanjabivalirudinpri srčnih operacijah. HIT je resen imunsko pogojen zaplet zdravljenja s heparinom, ki lahko povzroči paradoksno trombozo in trombocitopenijo. Pri bolnikih z anamnezo HIT lahko ponovna izpostavljenost heparinu med operacijo srca sproži hitro in hudo ponovitev imunske reakcije, kar vodi do življenjsko nevarnih zapletov. Bivalirudin kot neposredni zaviralec trombina, ki ne reagira navzkrižno s protitelesi HIT, se lahko pri teh bolnikih varno uporablja kot alternativni antikoagulant.
Številne študije so pokazale učinkovitost in varnost bivalirudina pri srčnokirurških bolnikih z anamnezo HIT. Preskušanje EVOLUTION-ON, v katerem so bivalirudin primerjali s heparinom z reverzijo protamina pri bolnikih, ki so bili podvrženi CABG na črpalki, je ugotovilo, da je bil bivalirudin povezan z znatno zmanjšano 24--urno drenažo po tubusu in potrebami po transfuziji v primerjavi s heparinom. Preskušanje CHOOSE-ON, ki je vključevalo bolnike z anamnezo HIT na srčnem kirurškem posegu, je pokazalo, da bivalirudin zagotavlja učinkovito antikoagulacijo brez trombotičnih zapletov ali ponovitve HIT.
Poleg uporabe pri bolnikih s HIT lahko Bivalirudin nudi tudi prednosti v smislu zmanjševanja zapletov krvavitev pri kardiokirurgiji. Neposredna in reverzibilna inhibicija trombina, ki jo zagotavlja bivalirudin, povzroči bolj predvidljiv in nadzorovan antikoagulantni učinek v primerjavi s heparinom, kar lahko zmanjša tveganje za prekomerno krvavitev. Krajši razpolovni čas bivalirudina omogoča tudi hitro odpravo njegovega antikoagulantnega učinka po prekinitvi, brez potrebe po protaminu, ki je lahko povezan z lastnimi neželenimi učinki.
Več študij je primerjalo izide krvavitve bivalirudina v primerjavi s heparinom pri bolnikih na srčni kirurgiji. Metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj je pokazala, da je bil bivalirudin povezan z zmanjšano pooperativno izgubo krvi in potrebami po transfuziji v primerjavi s heparinom pri bolnikih, ki so bili podvrženi CABG na črpalko. Druga študija bolnikov, ki so bili podvrženi operaciji zaklopk, je pokazala, da je bil bivalirudin povezan z zmanjšano stopnjo krvavitve in transfuzije v primerjavi s heparinom, brez razlike v trombotičnih zapletih.
Vendar je pomembno upoštevati, da rutinska uporabaBivalirudinpri vseh posegih v srčni kirurgiji ostaja sporen. Višji stroški bivalirudina v primerjavi s heparinom in pomanjkanje dokončnih dokazov o superiornosti v smislu kliničnih rezultatov so omejili njegovo široko uporabo. Odločitev o uporabi zdravila Bivalirudin v kardiokirurgiji mora biti individualizirana glede na bolnikove dejavnike, kot je prisotnost HIT ali visoko tveganje za krvavitev, in institucionalne protokole.
Če povzamemo, ima bivalirudin pomembno vlogo pri srčni kirurgiji, zlasti pri bolnikih z anamnezo HIT ali tistih z velikim tveganjem za zaplete s krvavitvami. Zaradi njegove neposredne inhibicije trombina, predvidljivega antikoagulantnega učinka in zmožnosti zmanjšanja krvavitev in potreb po transfuziji je dragocena alternativa heparinu v teh okoljih. Vendar so potrebne nadaljnje raziskave, da se ugotovi optimalna vloga bivalirudina v rutinski kardiokirurški praksi in da se upraviči njegova stroškovna učinkovitost v primerjavi s tradicionalno heparinsko antikoagulacijo.
Ali je Bivalirudin učinkovit pri zdravljenju s heparinom povzročene trombocitopenije (HIT)?
Paradoksalna tromboza in trombocitopenija se lahko pojavita zaradi trombocitopenije, ki jo povzroča heparin (HIT), kar je nevaren imunsko posredovan neželeni učinek zdravljenja s heparinom. Vnos heparina pri posameznikih s trombocitopenijo, ki jo povzroča heparin, proizvaja protitelesa proti strukturam heparin-trombocitni faktor 4 (PF4), ki stimulirajo trombocite in spodbujajo trombozo. Da bi se izognili trombotičnim posledicam, zdravljenje HIT zahteva takojšnjo prekinitev heparina in začetek alternativnega antikoagulanta. Pri zdravljenju s hemoglobinom povezanim zdravljenjem (HIT) se je bivalirudin izkazal kot zanesljiv in učinkovit alternativni koagulant.
Učinkovitost bivalirudina pri zdravljenju HIT je bila dokazana v več kliničnih študijah. V retrospektivni analizi 451 bolnikov s sumom ali potrjeno HIT je bil bivalirudin povezan z nizko incidenco trombotičnih dogodkov (2,2 %) in visoko stopnjo okrevanja trombocitov (92,5 %). Študija je tudi pokazala, da so bivalirudin dobro prenašali, z nizko stopnjo zapletov zaradi večjih krvavitev (2,4 %).
Prospektivna, odprta študija je ovrednotila uporabo bivalirudina pri 52 bolnikih s potrjeno HIT, ki so potrebovali antikoagulacijo za različne indikacije, vključno s kardiovaskularno kirurgijo, perkutano koronarno intervencijo (PCI) in vensko tromboembolijo. Študija je pokazala, da bivalirudin učinkovito preprečuje trombotične zaplete, brez primerov nove ali ponovne tromboze med obdobjem zdravljenja. Število trombocitov se je povrnilo pri vseh bolnikih in ni bilo večjih krvavitev, povezanih z zdravljenjem z bivalirudinom.
UčinkovitostBivalirudinpri HIT pripisujejo njegovemu neposrednemu zaviranju trombina in pomanjkanju navzkrižne reaktivnosti s protitelesi HIT. Za razliko od heparina, ki za svoj antikoagulantni učinek potrebuje antitrombin III in lahko tvori komplekse s PF4, ki sprožijo imunski odziv pri HIT, se bivalirudin neposredno veže na trombin in ga zavira, kar zagotavlja ciljni antikoagulantni učinek brez interakcije z imunskim sistemom. Ta mehanizem delovanja omogoča bivalirudinu, da zagotovi učinkovito antikoagulacijo pri bolnikih s HIT, ne da bi ohranil imunsko pogojen trombotični proces.
Poleg svoje učinkovitosti ima Bivalirudin več praktičnih prednosti pri zdravljenju HIT. Njegova kratka razpolovna doba (približno 25 minut) omogoča hitro odpravo antikoagulacije po prekinitvi, kar je še posebej koristno v situacijah, ko so potrebni nujni kirurški posegi ali invazivni posegi. Predvidljiv antikoagulantni učinek zdravila Bivalirudin prav tako poenostavi spremljanje in prilagajanje odmerka v primerjavi z drugimi neheparinskimi antikoagulanti, kot sta argatroban ali fondaparinuks.
Smernice Ameriškega združenja za hematologijo (ASH) iz leta 2018 za zdravljenje venske trombembolije priporočajo uporabo bivalirudina kot alternativnega neheparinskega antikoagulanta za zdravljenje akutnega HIT s trombozo. Smernice prav tako nakazujejo, da bi se zdravilo Bivalirudin lahko upoštevalo pri bolnikih z anamnezo HIT, ki potrebujejo antikoagulantno zdravljenje pri kirurških posegih na srcu ali ožilju.
Vendar je pomembno upoštevati, da uporaba bivalirudina pri HIT ni brez omejitev. Višja cena bivalirudina v primerjavi z drugimi neheparinskimi antikoagulanti je lahko ovira za njegovo široko uporabo, zlasti v okoljih z omejenimi viri. Pomanjkanje specifičnega protistrupa za bivalirudin je lahko tudi zaskrbljujoče v primerih, ko je potrebna hitra prekinitev antikoagulacije, na primer v primeru hude krvavitve ali potrebe po nujni operaciji.
V povzetku,Bivalirudinje učinkovit in varen alternativni antikoagulant za zdravljenje HIT. Zaradi njegove neposredne inhibicije trombina, pomanjkanja navzkrižne reaktivnosti s protitelesi HIT in ugodnega farmakokinetičnega profila je dragocena možnost pri obvladovanju tega zahtevnega kliničnega stanja. Uporaba bivalirudina pri HIT je podprta s kliničnimi dokazi in priporočili smernic, čeprav lahko premisleki o stroških in odsotnost posebnega sredstva za razveljavitev omejujejo njegovo uporabo v določenih situacijah.
Reference
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 preiskovalci. (2003). Bivalirudin in začasna blokada glikoproteina IIb/IIIa v primerjavi s heparinom in načrtovano blokado glikoproteina IIb/IIIa med perkutanim koronarnim posegom: randomizirano preskušanje REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & raziskovalci ACUITY. (2006). Bivalirudin za bolnike z akutnimi koronarnimi sindromi. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & raziskovalci HEAT-PPCI. (2014). Nefrakcionirani heparin v primerjavi z bivalirudinom pri primarni perkutani koronarni intervenciji (HEAT-PPCI): odprto randomizirano kontrolirano preskušanje z enim centrom. Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... in Spiess, BD (2006). Primerjava bivalirudina s heparinom z reverzijo protamina pri bolnikih, ki so bili podvrženi operaciji srca s kardiopulmonalnim obvodom: študija EVOLUTION-ON. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... in Spiess, BD (2007). Bivalirudin med kardiopulmonalnim obvodom pri bolnikih s predhodno ali akutno s heparinom povzročeno trombocitopenijo in protitelesi proti heparinu: rezultati preskušanja CHOOSE-ON. Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
6. Kiser, TH, Burch, JC, Klem, PM in Hassell, KL (2008). Zahteve glede varnosti, učinkovitosti in odmerjanja bivalirudina pri bolnikih s trombocitopenijo, ki jo povzroča heparin. Farmakoterapija: Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A. in Koster, A. (2008). Bivalirudin. Tromboza in hemostaza, 99(5), 830-839.
8. Mahaffey, KW, Lewis, BE, Wildermann, NM, Berkowitz, SD, Oliverio, RM, Turco, MA, ... in Harrington, RA (2003). Antikoagulantno zdravljenje z bivalirudinom za pomoč pri izvajanju perkutane koronarne intervencije pri bolnikih s študijo trombocitopenije, povzročene s heparinom (ATBAT): glavni rezultati. Journal of Invasive Cardiology, 15(11), 611-616.
9. Joseph, L., Casanegra, AI, Dhariwal, M., Smith, MA, Raju, MG, Militello, MA, ... in Gornik, HL (2014). Bivalirudin za zdravljenje bolnikov s potrjeno ali domnevno s heparinom povzročeno trombocitopenijo. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12(7), 1044-1053.
10. Cuker, A., Arepally, GM, Chong, BH, Cines, DB, Greinacher, A., Gruel, Y., ... in Warkentin, TE (2018). Smernice Ameriškega združenja za hematologijo 2018 za obvladovanje venske trombembolije: s heparinom povzročena trombocitopenija. Krvni napredek, 2(22), 3360-3392