Kakšen je mehanizem delovanja pasireotida?

Pasireotid je izvirna enostavna različica somatostatina, ki je dobila veliko pozornosti na področju endokrinologije zaradi svojih posebnih farmakoloških lastnosti in pričakovane uporabe v zdravilih. Deluje kot ustvarjen cikloheksapeptid z vezavo in aktiviranjem somatostatinskih receptorjev (SSTR) v različnih telesnih tkivih. V tem zapisu v spletnem dnevniku bomo raziskali sistem delovanja izdelka, ga primerjali s sistemom drugih analogov somatostatina in videli, kako so njegovi obnovitveni učinki doseženi z njegovo regulacijo nadaljnjih označevalnih poti in omejevanjem na SSTR.

Omejitev in aktivacija somatostatinskega receptorja (SSTR) je bistveni sistem delovanja pasireotida. SSTR so receptorji, vezani na beljakovine G (GPCR), ki so razširjeni po vseh tkivih, vključno z zaščitenim ogrodjem, trebušno slinavko, prebavili in hipofizo. Pet podtipov SSTR je SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 in SSTR5. Za vsakega od teh podtipov obstaja posebna fiziološka sposobnost in prenos tkiv.

Pasireotid ima področja moči za SSTR 1, 2, 3 in 5. Poleg tega ima številne lastnosti, ki omejujejo. Optreotid in lanreotid, dodatna dva analoga somatostatina, se na zelo osnovni ravni vežeta na SSTR2. Sprejeto je, da je izjemno prepričljivo pri obvladovanju specifičnih nevroendokrinih stanj, kot sta Cushingova bolezen in akromegalija, zaradi svojega obsežnega profila omejevanja receptorjev.

Ko se izdelek veže na SSTR, spremeni vrsto receptorja in podpira sorodne proteine ​​G, zlasti družino Gi/o, ki je nemočna pred strupom oslovskega kašlja. Sintetika, ki je v nevarnosti za izboljšanje cikličnega AMP (cAMP), osnovnega drugega odpreme, ki se pojavi z različnimi celičnimi procesi, je nadzorovana, ko se začnejo Gi/o proteini.

Zmanjšanje ravni cAMP pri pasireotidu v veliki meri vpliva na substanco nevroendokrinih celic in izlivanje peptidov. Emisije adrenokortikotropnih kemikalij (ACTH) iz hipofiznih kortikotrofnih celic, ki so glavni vzrok za prekomerno proizvodnjo kortizola pri Cushingovi bolezni, se dejansko zmanjšajo s produktom. Podobno kot uravnava odtok rastnega hormona (GH) in insulinu podobnega rastnega faktorja (IGF-1) na somatotrofnih celicah, ki so pri akromegaliji neregulirane, se veže na SSTR2, SSTR3 in SSTR5.

Omejitev izdelka na SSTR lahko morebiti prilagodi razmnoževanje celic, apoptozo in sproščanje snovi. Dokazano je, da ustavi rast različnih naprednih celic, vključno s tistimi iz nevroendokrinega raka, bolezni prsnega koša in prostate, nevroendokrinega škodljivega razvoja in adenomov hipofize. Verjame se, da je ta antiproliferativni učinek posledica priznavanja ujetja celičnega cikla in apoptoze ter omejevanja poti spodbujanja faktorja napredovanja, kot sta poti mitogen-urejene protein kinaze (MAPK) in fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K). .

Poleg tega je bilo dokazano, da ima zaviranje SSTR s pasireotidom imunomodulatorni učinek, kar kaže na to, da je morda bolj učinkovito pri zdravljenju nekaterih stanj. Širok nabor varnih celic, vključno z monociti, limfociti in makrofagi, izraža SSTR. Lahko sproži SSTR, ki lahko spremenijo zmogljivost odpornih celic in prekrijejo nastajanje škodljivih citokinov.

V zaključku,PasireotidNjegovi koristni učinki so predvsem posledica njegove sposobnosti, da se veže na receptorje somatostatina, zlasti SSTR1, SSTR2, SSTR3 in SSTR5, prek različnih mehanizmov, vključno z imunomodulacijo, zaviranjem kemičnih emisij, apoptozo in spremembo rasti. Zaradi njegovega širokega profila omejevanja receptorjev je učinkovitejši pri zdravljenju nekaterih nevroendokrinih težav. Na ta način je lahko koristen v različnih različnih stanjih, v katerih so SSTR-ji zaklenjeni s patogenezo bolezni.

Ko se pasireotid veže na receptorje somatostatina (SSTR), pride do napredovanja naslednjih motenj, ki končno posegajo v obnovitvene učinke zdravila. Obstajajo različni znotrajcelični kurirji, kinaze in zapisovalni dejavniki, ki sodelujejo pri teh različnih in kompleksnih označevalnih poteh. V tem razdelku bomo preučili ključne signalne poti pasireotida in njihove učinke na mehanizem delovanja zdravila.

Eden od primarnih signalnih modulatorjev, ki jih izdelek uporablja, je pot cikličnega AMP (cAMP). Kot je bilo že omenjeno, se veže na SSTR in aktivira Gi/o proteine, znižuje znotrajcelične ravni cAMP in zavira adenilil ciklazo. Zmanjšanje cAMP bistveno vpliva na različne celične procese, vključno s sproščanjem snovi, podvajanjem celic in kakovostnim izražanjem.

Zavira izločanje ACTH in GH v nevroendokrinih celicah, na primer hipofiznih kortikotrofih in somatotrofih, tako da ovira označevanje cAMP. To dosežemo s spreminjanjem različnih efektorjev cAMP na nižji stopnji, kot so proteinska kinaza A (PKA) in trgovski proteini, ki jih sproži neposredno cAMP (Epacs). Ker zavira PKA in Epacs, vpliva na vzorce izražanja genov v teh celicah ter na zaviranje sinteze in sproščanja hormonov.

Druga velika pot, ki jo je spremenila, je pot protein kinaze, ki jo poganja mitogen (MAPK). Pot MAPK, ključni regulator celične proliferacije, diferenciacije in preživetja, je bila povezana s številnimi neoplastičnimi in vnetnimi motnjami. Dokazano je, da se veže na SSTR in zavira aktivacijo kinaz Raf, MEK in ERK ter drugih komponent poti MAPK.

V različnih rakavih celicah so antiproliferativni in apoptotični učinki pasireotida okrepljeni z njegovim zaviranjem poti MAPK. Na primer, dokazano je, da prikrivanje označevanja MAPK v izdelku zavira gibanje celičnega cikla in sproži apoptozo v adenomih hipofize, kar ima za posledico zaviranje rasti in klinične rezultate. Podobno je sposobnost Pasireotida, da upočasni rast raka in poveča učinkovitost drugih odobrenih zdravljenj, ovirala njegova sposobnost uravnovešanja poti MAPK pri nevroendokrinem raku.

Kljub potema cAMP in MAPK lahko omejevanje Pasireotida na SSTR na podoben način uravnoteži pot fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K). Aktivacija poti PI3K – dodatnega temeljnega nadzornika celičnega razvoja, prebave in vzdržljivosti – je bila povezana z različnimi boleznimi in presnovnimi težavami. Razstavljeno je bilo, da zavira pot PI3K v izboru tipov celic, vključno z nevroendokrinimi in hipofiznimi rakavimi celicami.

Regulacija poti PI3K z izdelkom ima pomembne posledice za njegove presnovne in protitumorske učinke. Pri adenomih hipofize, na primer, se je izkazalo, da pokrivanje PI3K, ki navaja, da preoblikuje zadostnost zaviralcev mTOR, kar povzroči pomembnejšo preobleko razvoja in zmanjša klinične rezultate. Inhibicija poti PI3K v trebušni slinavki s strani izdelka ima lahko dodatne učinke na prebavo glukoze in sproščanje insulina, vendar natančni dejavniki ostajajo skrivnost.

PasireotidVezava na SSTR lahko vpliva na druge celične procese in signalne poti, kot so signalizacija kalcija, aktivnost ionskih kanalčkov in reorganizacija citoskeleta. Ti različni učinki prispevajo k pleiotropnim učinkom izdelka v različnih tkivih in kontekstih bolezni.

Ravnovesje različnih poti označevanja na nižji stopnji, vključno s potmi cAMP, MAPK in PI3K, predstavlja komponento aktivnosti izdelka. Zaradi zaviranja teh poti s Pasireotidom se sprožijo številni celični učinki, vključno s spremembo presnove, zmanjšanjem celične proliferacije, povečanjem apoptoze in zmanjšanjem izločanja hormonov. Uporabnost pasireotida in razvoj novih zdravljenj nevroendokrinih stanj in drugih situacij, v katerih imajo SSTR pomembno vlogo, zahtevata temeljito razumevanje zapletenega razmerja med temi označevalnimi potmi in njihovimi tkivno eksplicitnimi funkcijami.

Pasireotid je eno izmed mnogih zdravil, ki veljajo za analoge somatostatina. Oktreotid in lanreotid sta dva druga člana te skupine. Medtem ko si ta zdravila delijo nekaj primerljivih lastnosti v svoji ureditvi delovanja, obstajajo kritične razlike, ki jih postavljajo na stran in so osnova njegovega izjemnega podpornega profila. V tem segmentu bomo primerjali sistem delovanja izdelka s sistemom drugih analogov somatostatina in razpravljali o tem, kaj bi lahko te razlike pomenile za njihovo klinično uporabo.

Receptorsko omejevalni profili izdelka in drugih analogov somatostatina so bistvena razlika. Oktreotid in lanreotid, analoga somatostatina prve generacije, se primarno vežeta na SSTR2, z manjšo afiniteto za SSTR3 in SSTR5. Po drugi strani pa ima veliko širši obseg vezavnih mest in visoko afiniteto za SSTR1, SSTR2, SSTR3 in SSTR5.

Na obnovitveno ustreznost in komponento delovanja izdelka pomembno vpliva njegov širok profil omejevanja receptorjev. Pasireotid ima lahko v nasprotju z bolj specifičnimi analogi somatostatina močnejše in celovitejše zaviralne učinke na kemično izločanje in razvoj raka z osredotočanjem na različne podtipe SSTR. Pri stanjih, kot sta Cushingova bolezen in akromegalija, kjer so različni podtipi SSTR povezani s patogenezo bolezni, je to še posebej pomembno.

Na primer, kortikotrofni adenomi pri Cushingovi bolezni vsebujejo povišane vrednosti SSTR5, ki jih oktreotid ali lanreotid pravzaprav ne označujeta. Učinkovito zavira izločanje ACTH in normalizira raven kortizola pri znatnem številu bolnikov s Cushingovo boleznijo, pri katerih operacija zaradi njegove visoke afinitete za SSTR5 bodisi ni bila uspešna ali pa je ni mogoče opraviti. Ta izboljšana sposobnost preživetja je bila dokazana v predhodnih kliničnih študijah, kjer je izdelek v smislu rezultatov presegel lažno zdravljenje in druga klinična zdravljenja.

Somatotrofni adenomi prav tako izražajo številne podtipe SSTR, vključno s SSTR2, SSTR3 in SSTR5, pri akromegaliji. Čeprav oktreotid in lanreotid lahko znižata ravni GH in IGF-1 pri mnogih ljudeh z akromegalijo, obstaja možnost, da bodo nekateri postali odporni na zdravljenje ali prenehali jemati vse skupaj. Študija PAOLA kaže, da lahko njen širši profil vezave na receptorje tem bolnikom pomaga premagati odpornost in izboljša biokemični nadzor.

Obsežnejši profil omejevanja receptorjev pasireotida lahko prav tako prinese koristi glede njegovih antiproliferativnih in protitumorskih učinkov, ne glede na njegovo boljšo sposobnost preživetja pri nadzoru kemičnih emisij. Z osredotočanjem na različne podtipe SSTR lahko prilagodi večji obseg spodnjih poti klicanja, ki so vključene z izboljšanjem in vztrajnostjo celic, podobno kot poti MAPK in PI3K. To lahko vpliva na to, kako dobro lahko spodbuja apoptozo in ustavi rast tumorja pri nevroendokrinih in nenevroendokrinih tumorjih.

V vsakem primeru je nujno opaziti, da je večji profil omejevanja receptorjev izdelka lahko podobno povezan z drugim naključnim profilom vpliva, ki je izstopal od drugih analogov somatostatina. Najbolj očitna razlika je povečano tveganje za hiperglikemijo in diabetes mellitus pri Pasireotidu. Sprejeto je, da je to neposredna posledica velike nagnjenosti izdelka k SSTR5, ki se prenaša v celicah beta trebušne slinavke in pričakuje del pri sproščanju insulina. Z zaviranjem izločanja insulina lahko povzroči ali poslabša hiperglikemijo, zaradi česar je med zdravljenjem potrebno skrbno spremljanje in uravnavanje ravni glukoze v krvi.

Po drugi strani imata oktreotid in lanreotid zaradi bolj specifične vezave na SSTR2 ugodnejši presnovni profil in manj verjetno povzročita hiperglikemijo. Ob upoštevanju glikemičnega statusa posameznih bolnikov in drugih dejavnikov tveganja lahko ta razlika v profilih učinkov olajša izbiro somatostatina.

Upoštevajoč vse,PasireotidNjegov sistem delovanja se razlikuje od sistema drugih analogov somatostatina predvsem zaradi izrazitejše pristranskosti za profile omejevanja receptorjev SSTR1, SSTR2, SSTR3 in SSTR5. Ker cilja na širši spekter podtipov SSTR, je učinkovitejši pri nadzoru izločanja hormonov in zaviranju rasti tumorja, zlasti kadar je vključenih več podtipov SSTR. V vsakem primeru na nedvomne sekundarne učinke zdravila, zlasti povečano tveganje hiperglikemije, dodatno vpliva njegov obsežnejši profil omejevanja receptorjev. Razumevanje teh kvalifikacij je hudo za izbiro najbolj razumne osnove somatostatina za posamezne bolnike in posodabljanje rezultatov zdravljenja ob omejevanju nasprotnih učinkov.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... in Boscaro, M. (2012). 12-mesečna študija 3. faze pasireotida pri Cushingovi bolezni. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... in študijska skupina Pasireotide C2305. (2014). Pasireotid v primerjavi z nadaljevanjem zdravljenja z oktreotidom ali lanreotidom pri bolnikih z neustrezno nadzorovano akromegalijo (PAOLA): randomizirano preskušanje faze 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D. in Fleseriu, M. (2014). Ligandi somatostatinskih receptorjev in odpornost na zdravljenje pri adenomih hipofize. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: nov somatostatinski peptidomimetik s široko vezavo na receptor za faktor zaviranja sproščanja somatotropina (SRIF) in edinstvenim antisekretornim profilom. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA in Schoeffter, P. (2004). Funkcionalna aktivnost multiligandnega analoga SOM230 na podtipih človeških rekombinantnih somatostatinskih receptorjev podpira njegovo uporabnost pri nevroendokrinih tumorjih. Nevroendokrinologija, 80 (Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... in Boscaro, M. (2018). Učinkovitost in varnost enkrat-mesečnega pasireotida pri Cushingovi bolezni: 12-mesečno klinično preskušanje. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemija, povzročena s pasireotidom pri bolnikih s Cushingovo boleznijo ali akromegalijo. Hipofiza, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hiperglikemija, povezana s pasireotidom: rezultati mehanistične študije pri zdravih prostovoljcih. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.