Primidon(povezava:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) je antiepileptično zdravilo, ki v svoji strukturi vsebuje izoprenski obroč in dve karboksilni funkcionalni skupini. Spodaj bo predstavljena sintetična metoda Primidona.
1. Metoda z etil acetoacetatom in sečnino
To je najzgodnejša metoda sinteze Primidona. Metoda je reakcija etil acetoacetata in sečnine za pripravo primidona, koraki pa so naslednji:
(1) Segrejte etil acetoacetat in sečnino v absolutnem etanolu in raztopite med mešanjem.
(2) Pri pogojih segrevanja dodajte 0,5 molov svinčevega acetata oziroma kalijevega nitrata in reagirajte 24 ur.
(3) Nakisanje, destilacija, ekstrakcija, hlajenje in ločevanje kristalov primidona.
Ta metoda ima določene prednosti: surovino je enostavno dobiti, operacija je preprosta, vendar je reakcijski čas dolg in izkoristek ni velik.
2. -karbolinonska metoda
Ta metoda je ena najpomembnejših sintetičnih metod Primidona, koraki pa so naslednji:
2.1. Sinteza -karbolinona
Najprej je treba sintetizirati -karbolinon, njegova sintetična pot pa je naslednja:
(1) Pripravite oksan-2,5-dion (1,3-cikloheksandion) s kondenzacijsko reakcijo benzaldehida in acetona.
(2) Pretvorite cikloheksandion z anhidridom ocetne kisline in žveplovo kislino, da nastane 4-okso-4-benzoilcikloheksan-1,3-dion (molekulska formula C13H12O4), znan tudi kot {{8} }(benzoil) -4-okso-1,3-cikloheksandion ali butirolakton.
(3) Knoevenagelova kondenzacijska reakcija butirolaktona pod katalizo kalijevega karbonata, reakcija z acetofenonom, da nastane -benziliden butirolaktična kislina, in hidrogenacijska redukcija, da se dobi -benziliden- -butirolaktična kislina.
(4) V skladu s Claisenovo kondenzacijsko reakcijo sta -benziliden- -butirolaktična kislina in oktil acetat reagirala s segrevanjem, da smo dobili etil -(2-oktil acetat)karbazol-5-karboksilat (4,{ {7}} etil difenil-2,3-karbazoledion-5-karboksilat).
(5) Na koncu smo etil -(2-oktil acetat)karbazol-5-karboksilat hidrolizirali z bazno katalizo, da smo dobili -karbolinon. Ta korak je ključni korak v sintezi primidona v tej metodi.
2.2. Sinteza primidona
Sintezo Primidona je mogoče doseči z naslednjimi koraki:
(1) Intermediat se pridobi s kondenzacijsko reakcijo -karbolinona in cimenofenona.
(2) Kataliziran s fosforjevim pentakloridom, da intermediat reagira z 1,3-dioksan-2,5-dionom, da dobimo nov intermediat.
(3) Nazadnje se uporabi katalizator za kataliziranje druge kondenzacije za generiranje Primidona.
V zgornjih korakih je prvi korak kondenzacija -karbolinona in cimenofenona, da dobimo intermediat. Pri tej reakciji je treba kot katalizator uporabiti natrijev karbonat, reakcija pa poteka v metanolu. Pri tej reakciji karbonilne skupine -karbolinona in kumenona reagirajo z natrijevim karbonatom in tvorijo alkohol. Ta alkohol vsebuje dva združena obroča, ki sta dva -karbolinonska obroča, vsebovana v molekuli primidona. Alkohol lahko še naprej sodeluje pri naslednji reakciji kot nov reaktant.
Drugi korak katalizira fosforjev pentaklorid, tako da nastane nov intermediat. V molekularni strukturi tega intermediata je atom kisika deljen med -karbolinonskim obročem in kumenonsko skupino, ki tvori obroč. Ta obroč je predhodnik reakcije v 3. koraku.
Tretji korak je sinteza primidona. V tej stopnji se natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid uporabi za kataliziranje druge kondenzacijske reakcije za tvorbo primidona iz zgornjega intermediata. Med tem procesom je intermediat podvržen intraciklični kondenzacijski reakciji, s čimer se zaključi sinteza primidona.
Na splošno je metoda sinteze -karbolinona običajna metoda sinteze Primidona, ki uspešno uporablja različne reakcije, kot so Claisenova kondenzacija, Knoevenagelova reakcija in intraciklična kondenzacija za izvedbo sinteze Primidona.
3. Metoda z metil estrom 2-metil-2-butenojske kisline
Ta metoda temelji na 2-metil-2-metil estru butenojske kisline, pripravi primidon z reakcijo, koraki pa so naslednji:
(1) Segrejte 2-metil-2-metil ester butenojske kisline in sečnino v absolutnem etanolu, da nastane intermediat primidon.
(2) Nastalemu intermediatu dodajte natrijev hidroksid in izvedite hidrolizo, da ustvarite Primidon.
3.1. Sintetična pot 2-metil-2-metil estra butenojske kisline je naslednja:
(1) Reakcija izoprena in mravljinčne kisline, da dobimo 3-metilfuran-2-karboksilno kislino.
(2) Reakcija izopenten 3-formata in trimetilaluminijevega oksida pri visoki temperaturi, da nastane funkcionalni hidroksipiridin (4-hidroksi-2-metilpiridin).
(3) V prisotnosti natrijevega hidroksida dodajte dimetilfosfit (dietilfosfit), da reagira s funkcionalnim hidroksipiridinom pod katalizo poliamida, da nastane 2-metil-2-metil ester butenojske kisline (etil {{3} } metil-2-butenoat).
V zgornjih korakih je prvi korak najprej reakcija izoprena z mravljično kislino, da dobimo 3-izopenten format, nato pa z dvema korakoma redukcije in kislinske katalize, da končno dobimo funkcionalno piridinsko spojino. Med njimi bo korak redukcije pretvoril vneseno karboksilno skupino v alkoholno skupino; stopnja kislinske katalize lahko povzroči dehidracijo in odstranitev hidroksilne skupine na obroču, medtem ko nastane piridinska spojina. 3. korak je nato ključni korak reakcije 2-metil-2-metil estra butenojske kisline.
3. 2. Postopek sinteze Primidona je naslednji:
(1) Metil 2-metil-2-butenoat in benzaldehid sta podvržena Claisenovi kondenzacijski reakciji, da nastane -benziliden- -butirolaktat.
(2) V prisotnosti natrijevega hidroksida je -benziliden- -butirolaktat podvržen reakciji laktonizacije, da nastane 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion.
(3) Reagirajte 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion in izomentiliden piperidin v prisotnosti fosforjevega pentafluorida, da nastane Primidon.
V zgornjih korakih je prvi korak generiranje -benziliden- -butirolaktata s Claisenovo kondenzacijsko reakcijo 2-metil-2-butenojske kisline metil estra in benzaldehida. To reakcijo je treba izvesti v prisotnosti natrijevega hidroksida, reakcijski produkt pa je mogoče nadalje laktonizirati.
V drugi stopnji je -benziliden- -butirolaktat podvržen reakciji laktonizacije, da nastane 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion. To reakcijo dosežemo z odstranitvijo molekule alkohola, drug učinek natrijevega hidroksida pa je dekarboksilacija dela butirolaktične kisline v -benziliden- -butirolaktatu. Končni produkt je 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion. Njegova struktura vsebuje predhodnike dveh -karbolinonskih obročev.
V 3. koraku ključni surovini Primidona: 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion in izomentilidenpiperidin reagirata s katalizo fosforjevega pentafluorida, da nastane Primidon. V tem reakcijskem procesu ima izomengtiliden piperidin pomembno vlogo pri spodbujanju intraciklične kondenzacijske reakcije med obema reaktantoma. S tem korakom se sintetizira primidon.
Na splošno je sintetična metoda 2-metil-2-metil estra butenojske kisline ena od pomembnih sintetičnih metod zdravila Primidone. Metoda uresničuje sintezo primidona z različnimi reakcijami, kot so Claisenova kondenzacija, reakcija laktonizacije in kataliza s fosforjevim pentafluoridom. Surovine, ki jih zahteva metoda, je enostavno pridobiti in jih je enostavno uporabljati, in je ena od pomembnih metod za obsežno industrijsko proizvodnjo Primidona.
4. Kislinsko katalizirana metoda:
Metoda je izvedba kislinske katalize v -karbolinonu in ocetni kislini za pridobitev primidona. Nadaljujte kot sledi:
(1) Dodajte -karbolinon v ocetno kislino, dodajte kisli katalizator in mešajte, dokler se popolnoma ne raztopi.
(2) Dodajte natrijev karbonat v reakcijski sistem in nadaljujte z mešanjem.
(3) Reakcijski sistem smo ločili, trdno snov filtrirali in kristale primidona ekstrahirali z etrom.
Ta metoda je preprosta za uporabo in ne potrebuje hidrolize natrijevega hidroksida, vendar je izkoristek nizek in ni primerna za obsežno proizvodnjo.
Posebni koraki kislinsko katalizirane metode Primidone so naslednji:
Prvi korak: priprava metil 2-fenil-2-butenoata.
Sintetična pot 2-fenil-2-metil estra butenojske kisline je naslednja:
(1) Trans-pentadienojska kislina in vinil metil eter sta podvržena Claisenovi kondenzacijski reakciji, da nastane 2-metil-2-metil ester butenojske kisline.
(2) V prisotnosti natrijevega hidroksida sta 2-metil-2-metil ester butenojske kisline in benzaldehid podvržena Claisenovi kondenzacijski reakciji, da nastane 2-fenil-2-metil ester butenojske kisline.
Claisenova kondenzacijska reakcija je razred reakcij, ki povezujeta dve molekuli, ki vsebujeta aktivne metilenske skupine, s tvorbo vezi ogljik-ogljik. Ta reakcija je eden od ključnih korakov v sintezi primidona.
Drugi korak: sinteza primidona.
Sinteza primidona zahteva dve reakciji, katalizirani s kislino. Posebni koraki so naslednji:
(1) Najprej sta v okolju, ki vsebuje katalizator (kot je tetrahidrofuran ali etanol), 2-fenil-2-metil ester butenojske kisline in benzaldehid izpostavljena reakciji, ki jo katalizira kislina, da nastane {{4} }(4-benzoiloksi benzil)-2-metil ester butenojske kisline. Ta reakcija povzroči kislinsko katalizirano kondenzacijo karbonilne skupine benzaldehida s hidroksilno skupino metil 2-fenil-2-butenoata, da nastane 4-benzoiloksibenzil alkoholni del.
(2) V prisotnosti istega katalizatorja izvedite s kislino katalizirano reakcijo med reakcijskim produktom prejšnjega koraka in dimetilformamidom, da dobite Primidon. Zaradi te reakcije se del 4-benzoiloksibenzil alkohola v reakcijskem produktu prejšnjega koraka poveže z diformamidom, da se tvori struktura dveh -karbolinonskih obročev.
Reakcijski mehanizem metode, katalizirane s kislino Primidon, je naslednji:
Najprej sta 2-fenil-2-metil ester butenojske kisline in benzaldehid podvržena kislinsko katalizirani reakciji Claisenove kondenzacije, da nastane 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-metil butenojske kisline ester. Med reakcijo karbonilni del benzaldehida in hidroksilni del 2-fenil-2-metil estra butenojske kisline tvorita adukt v petčlenskem obroču in hkrati tvorita 1,{{10 }}dehidracijski produkt, tj. ketol.
Nato 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-metil ester butenojske kisline in diformamid reagirata pod kislinsko katalizo in tvorita primidon. Konkretni reakcijski koraki so naslednji:
(1) Vodikov atom ketonskega alkohola tvori vodikovo vez z OH^- v katalizatorju (kot je tetrahidrofuran ali etanol), tako da se karbonil in drugi deli prenesejo navzven, zaradi česar je dobra odhodna skupina.
(2) Na tej osnovi se ketonski alkohol kondenzira, da tvori dvočlenski obroč, nato pa pride do nukleofilne adicijske reakcije, da nastane prekurzor primidona 3-(4-benzoiloksibenzil){{4} }hidroksi-2,5 - dimetil- -karbolinon.
(3) V zadnjem koraku pride do reakcije dehidracije obroča ponovno v prekurzorski molekuli primidona, da nastane končni produkt primidon.
Na splošno se pri kislinsko katalizirani sintezi primidona zaporedno izvedeta dve Claisenovi kondenzaciji, pri čemer se združita benzaldehid in metil 2-fenil-2-butenoat, da nastane molekularni prekurzor primidona. Ta proces zahteva kislinsko katalizo za spodbujanje reakcije. S to metodo je mogoče Primidone pridobiti učinkovito in preprosto in je široko uporabljena sintetična metoda.
Skratka, glavne metode za sintezo primidona so -karbolinonska metoda, 2-metil-2-butenojska kislina metil ester metoda, kislinsko katalizirana metoda itd., med katerimi je -karbolinonska metoda najpomembnejša in pogosta rabljeno. Z razvojem tehnologije raziskovalci nenehno raziskujejo in izboljšujejo metodo sinteze Primidona, da bi povečali izkoristek, zmanjšali stroške in zagotovili boljše možnosti zdravil za klinično zdravljenje.