Kakšen je terapevtski učinek bivalirudina?

Zaradi posebnih farmakoloških lastnosti in obnovitvenih učinkov,bivalirudin, neposredni zaviralec trombina, je dobil veliko pozornosti na področju zdravil za srce in ožilje. Kot izdelan peptid uporablja svoje antikoagulantne učinke tako, da jasno omejuje in onemogoča trombin, osnovno sintetiko v koagulacijski poplavi. V tem zapisu v spletnem dnevniku bodo preučeni različni učinki zdravila Bivalirudin, s poudarkom na njegovi vlogi pri zdravljenju s heparinom povzročene trombocitopenije (HIT), zmanjševanju drenažne zmede med medicinskim posegom na srcu in preprečevanju apopleksije med perkutanim koronarnim posredovanjem (PCI).

Perkutana koronarna mediacija (PCI) je tipično obtruzivno zdravljenje bolezni koronarnega koridorja, ki vključuje namestitev stenta ali izvedbo napihljive angioplastike za ponovno vzpostavitev krvnega obtoka v omejenih ali oviranih koronarnih oskrbovalnih poteh. Perkutana koronarna intervencija (PCI) lahko sproži pretok koagulacije, kar lahko povzroči apopleksijo in druge ishemične zaplete. To je zato, ker je kri dostavljena na neznane površine in stena krvne žile je uničena. Ker je učinkovita antikoagulacija potrebna za preprečevanje teh težav, se je izkazala kot pomembna alternativa heparinu.

Preprečevanje težav s krvnim obtokom je primarni stalen učinek Bivalirudina med PCI zahvaljujoč takojšnji in nedvoumni blokadi trombina. Trombin je ključna sestavina koagulacijske poplave. Sodeluje pri določanju in razvrščanju trombocitov ter pretvorbi fibrinogena v fibrin. Izdelek zmanjša težave s krvnim obtokom, ki jih povzročajo trombociti, in načrt fibrinskih grozdov z jasno omejitvijo na edinstveno mesto trombina in blokiranjem njegove encimske aktivnosti.

Nekaj ​​gigantskih začetnih kliničnih izboljšav je pokazalo dobro presojo bivalirudina pri preprečevanju trombotičnih zapletov med PCI. V preliminarni študiji Supplant 2, ki je vključevala več kot 6000 bolnikov, je bil boljši od heparina in zaviralca glikoproteina IIb/IIIa (GPI) pri preprečevanju ishemičnih dogodkov, kot so smrt, lokalizirana nekroza miokarda in nujna revaskularizacija. V preskušanju Keenness, ki je vključevalo več kot 13000 bolnikov s hudimi koronarnimi boleznimi, je bilo ugotovljeno, da je povezan s stopnjami ishemičnih dogodkov, ki so primerljivi s tistimi pri heparinu in GPI kot celoti.

Bivalirudin s svojimi zanimivimi farmakološkimi lastnostmi obnovitveno vpliva na boj proti cirkulacijskim težavam zaradi PCI. V nasprotju s heparinom, ki zahteva antitrombin III kot kofaktor in omejuje trombin na zapleten način, se veže neposredno na trombin in prepreči njegovo delovanje. Zaradi tega neposrednega mehanizma delovanja je učinek antikoagulanta bolj predvidljiv in dosleden, odzivi pa se med bolniki manj razlikujejo.

Poleg tega se antikoagulantni učinki bivalirudina lahko takoj zamenjajo po preteku njegove 25--minutne razpolovne dobe. Ta lastnost je še posebej uporabna med perkutano koronarno intervencijo (PCI), ko je ključnega pomena, da lahko nadzorujemo drenažo in hitro zamenjamo antikoagulacijo. Potem pa ima heparin veliko daljšo razpolovno dobo in zahteva razmerje protamina za inverzijo, kar je lahko povezano z lastnimi neprijetnimi učinki.

Ne glede na njegove antitrombotične učinke se je pokazalo, da lajša neželene učinke, kar bi lahko povečalo njegove koristne prednosti PCI. Ugotovljeno je, da trombin sproži nekaj gorljivih poti, kot je nastajanje citokinov in val delcev vezi za endotelne celice. Z nadzorom trombina bi lahko dosegel te vplivne reakcije in zmanjšal obremenitev po PCI, na primer restenozo in izboljšanje ateroskleroze.

Koristni učinek bivalirudina pri preprečevanju težav s krvnim obtokom med perkutano koronarno koronarno operacijo je bil zanesljivo prikazan v kliničnih začetnih in potrjenih praksah. V smernicah PCI American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) ima prednost pred heparinom za bolnike z velikim tveganjem za izčrpavajoče motnje. V skladu s smernicami Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) za obvladovanje izrednih koronarnih stanj se izdelek lahko upošteva tudi pri bolnikih s tveganjem za PCI.

Ne glede na to je pomembno vedeti, da je uporaba izdelka v vseh tehnikah PCI še vedno nezaželena.Bivalirudinin heparin ni bil povsem v nasprotju z ishemičnimi ali izčrpavajočimi motnjami v osnovni Power PPCI, ki je vključevala več kot 1.800 bolnikov z omejeno gnilobo miokarda z dvigom ST (STEMI), ki so šli skozi temeljno perkutano koronarno posredovanje (PCI). To nakazuje, da zdravilni učinki izdelka morda niso tako močni pri primarni perkutani koronarni intervenciji (PCI) za STEMI, kjer je tveganje za težave s krvnim obtokom še posebej veliko in se pogosto uporabljajo močna antitrombocitna sredstva.

V bistvu stalen vpliv Bivalirudina na preprečevanje težav s krvnim obtokom med PCI posreduje njegova bližnja in nedvoumna omejitev trombina. Zaradi normalnega in doslednega antikoagulantnega učinka, kratkega razpolovnega časa in morda pomirjujočih lastnosti se je bivalirudin pojavil kot osnovna izbira namesto heparina. Odločitev o tem, ali jemati zdravilo za perkutano koronarno intervencijo (PCI), je treba sprejeti individualno, ob upoštevanju značilnosti bolnika in klinične presoje, da se ocenijo morebitne koristi in tveganja tega antikoagulantnega sistema.

Da bi se izognili trombozi in dosegli najboljše možne rezultate srčne kirurgije, kot je presaditev koronarne arterije (CABG) in zamenjava ali popravilo zaklopke, je potrebna učinkovita antikoagulacija. Vendar pa obstaja povezava med uporabo antikoagulantov med operacijo srca in povečanim tveganjem zapletov s krvavitvami. Zaradi teh zapletov so lahko potrebne transfuzije, dolgotrajno bivanje v bolnišnici in negativno vplivajo na rezultate bolnikov. Običajno je bil heparin antikoagulant pri zdravljenju srca in ožilja, vendar je uporaba bivalirudina postala zanimiva kot pričakovana metodologija za zmanjšanje drenažnih zapletov.

Zaradi izrazitih farmakoloških lastnosti ima terapevtski učinek na zmanjšanje krvavitvenih zapletov po srčnih operacijah. V primerjavi s heparinom ima bolj predvidljiv in dosleden antikoagulacijski učinek, ker je neposredni zaviralec trombina. To je še posebej pomembno pri kardiovaskularnih medicinskih postopkih, kjer lahko uvedba koagulacijskega pretoka in uporaba koagulacijskih elementov povzroči različne reakcije na heparin in razširjeno drenažno igro.

Izide krvavitve bivalirudina pri bolnikih po srčni operaciji so primerjali s heparinom v številnih študijah. V preskušanju EVOLUTION-ON, ki je vključevalo bolnike, ki so bili podvrženi CABG na črpalki, je bilo ugotovljeno, da bistveno zmanjša 24-urne potrebe po drenaži prsne cevke in transfuziji v primerjavi s heparinom z reverzijo protamina. Prekašal je heparin v smislu pooperativne izgube krvi in ​​potreb po transfuziji pri bolnikih, ki so bili podvrženi CABG na črpalki, kot je pokazala metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj.

Zdravilni učinek izdelka pri zmanjševanju drenažnih zapletov pri kardiovaskularnih medicinskih postopkih je mogoče pripisati nekaj elementom. Prvič, bivalirudinova neposredna inhibicija trombina naredi njegov antikoagulantni učinek bolj stabilen in predvidljiv, kar zmanjša variabilnost bolnikovega odziva. To bi lahko zmanjšalo tveganje, da bi šli predaleč in pretiravali z antikoagulacijo, kar lahko prispeva k razširjenemu umiranju.

Drugič, ima kratko razpolovno dobo - približno 25 minut - kar mu omogoča, da po prekinitvi hitro odpravi svoj antikoagulantni učinek. V kardiokirurgiji, kjer je sposobnost hitrega nadzora krvavitve in obrne antikoagulacije ključnega pomena, je ta lastnost še posebej uporabna. V nasprotju s tem je za razveljavitev heparina potrebna uporaba protamina, ki je lahko povezan z lastnimi negativnimi učinki, kot so hipotenzija in alergijske reakcije.

Tretjič, v primerjavi s heparinom manj vpliva na sposobnost trombocitov. Heparin se lahko veže na trombocite in jih aktivira, kar lahko povzroči agregacijo trombocitov in poveča tveganje za krvavitev.Bivalirudinpo drugi strani pa ima manjše tveganje za krvavitev, ker ne vpliva toliko na trombocite.

Vendar je pomembno upoštevati, da se vsi ne strinjajo, da ima izdelek terapevtski učinek na zmanjšanje krvavitvenih zapletov po operaciji srca. Nekaj ​​pregledov ni pokazalo velikega kontrasta v rezultatih odvajanja med zdravilom in heparinom. Bivalirudin in heparin z reverzijo protamina sta imela podobne rezultate krvavitev v preskušanju CHOOSE-ON, ki je vključevalo bolnike na srčnem kirurškem posegu z anamnezo s heparinom povzročene trombocitopenije (HIT).

Poleg tega ostaja vprašanje stroškovne upravičenosti rutinske uporabe v kardiovaskularnih medicinskih postopkih. Je v celoti dražji od heparina in postopne prednosti, kar zadeva odvajanje, se zmanjšujejo in rezultati pri bolnikih morda ne upravičujejo njegove standardne uporabe pri vseh strategijah srčnih medicinskih postopkov.

Skratka, njegova neposredna inhibicija trombina, predvidljiv antikoagulantni učinek, kratka razpolovna doba in manjši vpliv na delovanje trombocitov kot heparin so dejavniki, ki prispevajo k njegovemu terapevtskemu učinku pri zmanjševanju zapletov krvavitve med operacijo srca. Kljub dejstvu, da je bilo v številnih študijah dokazano, da zmanjšuje krvavitev in potrebo po transfuziji krvi, ostaja redna uporaba tega antikoagulanta v srčni kirurgiji sporna zaradi stroškov in nasprotujočih si dokazov. Tveganje bolnika za zaplete s krvavitvijo in prisotnost s heparinom povzročene trombocitopenije bi morala imeti vlogo pri odločanju, ali naj se zdravilo uporablja ali ne med operacijo srca.

Resen varen stranski učinek zdravljenja s heparinom, znan kot s heparinom povzročena trombocitopenija (HIT), lahko povzroči neizmerno zlom krvnih žil in trombocitopenijo. Protitelesa proti zgradbam heparin-trombocitni faktor 4 (PF4) se prenašajo, ko se bolnikom s HIT uvede heparin, ki spodbudi trombocite in požene zlom krvnih žil. Da bi se izognili trombotičnim zapletom, organizacija HIT zahteva kratko prekinitev heparina in začetek diskrecijske antikoagulacije. Izdelek se je uveljavil kot varna in učinkovita možnost zdravljenja HIT.

Bivalirudinprevzame vlogo pri zdravljenju HIT zaradi svoje takojšnje oviranosti trombina in odsotnosti navzkrižne reaktivnosti s protitelesi HIT. Namesto heparina, ki za svoj antikoagulantni učinek potrebuje antitrombin III in lahko oblikuje zgradbe s PF4, ki sprožijo varno reakcijo pri HIT, se izdelek preprosto veže na trombin in ga zadrži, kar zagotavlja določen antikoagulantni učinek brez povezave z odpornim ogrodjem. Ta sistem delovanja, ki preprečuje nadaljevanje varno posredovanega trombotičnega procesa, omogoča, da izdelek pomembno vpliva na bolnike s HIT.

Številni klinični testi so pokazali, da se izdelek lahko uporablja za zdravljenje HIT. Pregledni pregled 451 bolnikov z domnevnim ali potrjenim HIT je odkril, da je povezan z nizko pogostnostjo trombotičnih dogodkov (2,2 %) in visoko hitrostjo okrevanja trombocitov (92,5 %). Načrtovana, odprta preiskava 52 bolnikov s potrjeno HIT, ki so potrebovali antikoagulacijo zaradi različnih znakov, vključno s kardiovaskularnim medicinskim posegom in perkutano koronarno mediacijo (PCI), je pokazala, da je uspešno preprečila trombotične težave, brez kakršnih koli primerov nove ali ponavljajoče se apopleksije med časovni okvir terapije.

Obnovitveni učinki bivalirudina pri zdravljenju HIT so dodatno podprti z njegovim ugodnim farmakokinetičnim profilom. Učinek antikoagulanta se takoj prekine z njegovo prekinitvijo, ki ima kratek razpolovni obstoj približno 25 minut. Ker je antikoagulantni učinek izdelka mogoče hitro obrniti brez potrebe po posebnem protistrupu, je ta lastnost še posebej uporabna v primerih, ko so potrebni nujni kirurški posegi ali invazivni postopki.

Poleg tega se je izkazalo, da ima, če se razlikuje od drugih neheparinskih antikoagulantov, kot sta fondaparinuks ali argatroban, pričakovan antikoagulantni učinek pri bolnikih s HIT z manjšo ponudbo, kot je potrebno. Ta doslednost deluje pri preverjanju in spreminjanju porcij pri v bistvu bolnih bolnikih s HIT.

Izdelek se priporoča kot izbirni neheparinski antikoagulant za terapijo izrednega HIT s težavami s krvnim obtokom v pravilih American Culture of Hematology (Trash) iz leta 2018 za organizacijo venske trombembolije. Poleg tega se lahko pojavi kot pri bolnikih z osnovo, ki jo je določil HIT, ki v skladu s standardi potrebujejo antikoagulacijo za delovanje srca ali ožilja.

Vendar je pomembno opozoriti, da ima uporaba zdravila Bivalirudin pri zdravljenju HIT nekaj pomanjkljivosti. Njegova višja cena lahko omeji njegovo široko uporabo, zlasti v okoljih z omejenimi viri, v primerjavi z drugimi neheparinskimi antikoagulanti. V okoliščinah, kjer je hitra prekinitev antikoagulacije temeljnega pomena, na primer v primeru nezaslišane smrti, je lahko pomanjkanje določenega protikoagulanta prav tako razlog za skrb.

Če upoštevamo vse, ima izdelek močno antikoagulacijo brez navzkrižne reakcije s protitelesi HIT, zaradi česar je kritičen medicinski strokovnjak pri zdravljenju HIT. Zaradi kratkega razpolovnega časa, nepresenetljivega antikoagulantnega učinka in takojšnjega zadrževanja trombina je privlačna možnost za zdravljenje tega zahtevnega kliničnega stanja. Kljub dejstvu, da lahko stroški in odsotnost posebnega specialista za inverzijo v določenih okoliščinah omejijo njegovo uporabo, klinični dokazi in smernice podpirajo uporabo bivalirudina pri HIT. Poglobljena ocena bolnikovih dejavnikov, razpoložljivih virov in institucionalnih protokolov bi morala pomagati pri izbiri izdelka za zdravljenje HIT.

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 preiskovalci. (2003). Bivalirudin in začasna blokada glikoproteina IIb/IIIa v primerjavi s heparinom in načrtovano blokado glikoproteina IIb/IIIa med perkutanim koronarnim posegom: randomizirano preskušanje REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & raziskovalci ACUITY. (2006). Bivalirudin za bolnike z akutnimi koronarnimi sindromi. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... in Spiess, BD (2006). Primerjava bivalirudina s heparinom z reverzijo protamina pri bolnikih, ki so bili podvrženi operaciji srca s kardiopulmonalnim obvodom: študija EVOLUTION-ON. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.

4. Stratmann, G., deSilva, AM, Tseng, EE, Hambleton, J., Balea, M., Romo, AJ, ... & Mack, MJ (2004). Odprava neposredne inhibicije trombina po kardiopulmonalnem obvodu pri bolniku s trombocitopenijo, ki jo povzroča heparin. Anestezija in analgezija, 98(6), 1635-1639.

5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... in Spiess, BD (2007). Bivalirudin med kardiopulmonalnim obvodom pri bolnikih s predhodno ali akutno s heparinom povzročeno trombocitopenijo in protitelesi proti heparinu: rezultati preskušanja CHOOSE-ON. Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.

6. Warkentin, TE, Greinacher, A. in Koster, A. (2008). Bivalirudin. Tromboza in hemostaza, 99(5), 830-839.