Lizinimazol hidroklorid v prahuje bilo nekoč -zdravilo za razglistenje širokega spektra, namenjeno predvsem gastrointestinalnim in pljučnim ogorčicam pri živini in perutnini. Deluje tako, da ireverzibilno zavira sukcinat reduktazo v parazitu, kar povzroči odpoved energetskega metabolizma parazita in povzroči smrt. Ugotovljeno je bilo tudi, da ima to zdravilo pomembne imunomodulatorne funkcije, ki lahko obnovijo aktivnost poškodovanih limfocitov T, makrofagov in granulocitov ter povečajo odpornost telesa na bolezni. Vendar je večina držav zaradi možnosti resnih neželenih reakcij imunskega sistema, kot je huda granulocitopenija med klinično uporabo, in zaradi tveganja nevrotoksičnosti strogo omejila indikacije za uporabo v veterinarski in humani medicini. Trenutno se v glavnem uporablja kot laboratorijski raziskovalni reagent za raziskovanje imunskih mehanizmov, ki poudarja tipičen življenjski cikel zdravila od široke uporabe do strogega nadzora.
|
|
|
|
|
|
|
|
Farmakološki mehanizem
Antiparazitski učinek
Levamisol hidroklorid učinkuje tako, da selektivno zavira sukcinat dehidrogenazo v mišičnih celicah parazitov, blokira proces pretvorbe fumarata v sukcinat, moti anaerobni metabolizem parazita in zmanjša proizvodnjo energije. Ko parazit pride v stik z zdravilom, depolarizacija živca in mišice povzroči neprekinjeno krčenje, ki sčasoma povzroči paralizo in smrt. Njegov holinergični-podobni učinek pospešuje izgon parazita, kar kaže pomembno učinkovitost proti okužbam, ki jih povzročajo gliste, kavljaste gliste, pinwormi in enterobioza. Stopnja očiščenja jajčec parazitov z enkratnim-odmerkom je razmeroma visoka, zaradi česar je še posebej primeren za skupinsko zdravljenje.
Imunomodulatorni učinek
Levamisol hidroklorid ima dvosmerno imunomodulatorno funkcijo:
Izboljšanje imunskega odziva: aktiviranje makrofagov in limfocitov T, spodbujanje proizvodnje interferona in krepitev celične imunosti. Klinično se uporablja pri ponavljajočih se okužbah dihal in kot adjuvantno zdravljenje po operaciji tumorja (kot je kolorektalni rak, melanom), lahko zmanjša stopnjo ponovitve.
Uravnavanje avtoimunosti: z uravnovešanjem celic Th1/Th2, ublažitev vnetnih reakcij pri revmatoidnem artritisu in sistemskem eritematoznem lupusu, ki se pogosto uporablja v kombinaciji z glukokortikoidi za zmanjšanje odmerka.
Klinična uporaba in odmerjanje
Antiparazitsko zdravljenje
Okužba z valjastimi črvi: 1,5-2,5 mg/kg za odrasle, na prazen želodec ali pred spanjem; za otroke 2-3 mg/kg.
Okužba z glistami: 1,5-2,5 mg/kg enkrat na dan 3 zaporedne dni.
Filarioza: 4-6 mg/kg, razdeljeno na 2-3 odmerke, 3 zaporedne dni.
Mešana okužba: v kombinaciji s tiabendazolom in tiabendazolom lahko poveča terapevtski učinek.
Pomožno zdravljenje imunsko-povezanih bolezni
Po operaciji tumorja: Zaporedna uporaba s kemoterapevtskimi zdravili za izboljšanje proti-tumorskega imunskega odziva, potrebno je spremljanje supresije kostnega mozga.
Avtoimunske bolezni: V kombinaciji z glukokortikoidi so potrebne redne kontrole delovanja jeter. Prekinite zdravljenje, če se kožni izpuščaj ali bolečine v sklepih poslabšajo.
Virusne bolezni: kot so trdovratne razjede v ustni votlini in herpes zoster, v kombinaciji s protivirusnimi zdravili.
Neželeni učinki in kontraindikacije
Pogosti neželeni učinki
Gastrointestinalne reakcije: slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu (pojavnost približno 10%-20%), večinoma prehodne.
Nevrološki simptomi: Omotičnost, glavobol, utrujenost, občasno ataksija ali zamegljen vid.
Alergijske reakcije: izpuščaj, srbenje, fotosenzitivni dermatitis, v hudih primerih se lahko pojavijo takojšnje alergijske reakcije ali alergijske reakcije tipa Arthus-.
Nenormalnosti krvnega sistema: zmanjšanje granulocitov (pogosto reverzibilno), trombocitopenija, večje tveganje pri bolnikih z revmatskimi boleznimi ali tumorji.
Okvara delovanja jeter: povišane transaminaze, dolgotrajna-uporaba zahteva spremljanje delovanja jeter.
Kontraindikacije in previdnostni ukrepi
Absolutne kontraindikacije: motnje delovanja jeter in ledvic, aktivni hepatitis, zgodnja nosečnost, bolniki z obstoječo shistosomiazo.
Previdne populacije:
Bolniki z revmatoidnim artritisom: nagnjenost k indukciji agranulocitoze.
Bolniki s Sjogrenovim sindromom: Lahko poslabša simptome.
Otroci: Strogo izračunajte odmerek glede na telesno težo, izogibajte se nenamernemu zaužitju.
Interakcije z zdravili:
V kombinaciji z etambutolom lahko zdravi okužbo s filariazo.
Izogibajte se uporabi s tetrakloretilenom, da preprečite povečano toksičnost.
Varnost in nadzor tveganja
Študije toksičnosti
Poskusi na živalih kažejo, da se LD50 (polovični smrtni odmerek) levamisolijevega klorida razlikuje glede na način uporabe. Peroralna toksičnost je manjša, vendar lahko pretirana uporaba povzroči M-holinergične učinke (kot so slinjenje, driska, bronhospazem) in N-holinergične učinke (kot so mišični tremorji, paraliza dihanja). Zdravljenje zastrupitve zahteva uporabo atropina za preprečevanje M-holinergičnih simptomov in je dopolnjeno s kardiotonično in diuretično terapijo.
Ukrepi za nadzor tveganja
Individualizacija odmerka: prilagodite odmerek glede na vrsto okužbe, težo in starost, da preprečite preveliko odmerjanje.
Spremljanje zdravil: med zdravljenjem redno preverjajte krvni obtok in delovanje jeter, zlasti pri dolgotrajni uporabi ali v kombinaciji z drugimi zdravili.
Izobraževanje bolnikov: Obvestite bolnike o možnih neželenih učinkih in takoj poiščite zdravniško pomoč, če se pojavijo hudi simptomi (kot so krči, zlatenica).
Posebno ravnanje s prebivalstvom: nosečnicam in doječim materam je prepovedano uporabljati; otrokom je treba zdravilo dajati pod nadzorom odraslih.
Imunosupresivni učinek
Levamisol hidroklorid ima predvsem imunomodulatorni učinek in ne neposredni imunosupresivni učinek. Njegov glavni mehanizem je obnoviti ali okrepiti imunsko funkcijo z aktiviranjem imunskih celic in krepitvijo imunskih odzivov. Le posredno lajša vnetne reakcije pri določenih avtoimunskih boleznih z uravnavanjem nenormalnih imunskih odzivov. Sledi podrobna analiza:
Imunomodulatorni učinek levamisolijevega klorida je dvosmeren. Osnovni mehanizem je obnoviti ali okrepiti imunsko funkcijo z aktiviranjem imunskih celic in krepitvijo imunskega odziva, namesto da bi neposredno zatrli imunski sistem. Natančneje, kaže se kot:
Aktiviranje imunskih celic:Levamisol hidroklorid lahko inducira zgodnje pre-imunske T-celice, da se diferencirajo v zrele funkcionalne T-celice, hkrati pa aktivira makrofage in faktor zaviranja migracije granulocitov, kar poveča njihovo fagocitno funkcijo. Ta učinek je še posebej pomemben pri posameznikih z oslabljeno imunsko funkcijo (kot so bolniki s ponavljajočimi se okužbami) in lahko obnovi zavrto imunsko funkcijo.
Spodbujanje izločanja citokinov:Levamisol hidroklorid lahko spodbudi proliferacijo hematopoetskih matičnih celic kostnega mozga in pospeši izločanje citokinov, kot sta interlevkin-2 (IL-2) in interferon- (IFN-). Ti citokini so ključni regulatorji imunskega odziva in lahko povečajo aktivnost celične imunosti in humoralne imunosti.
Uravnavanje nenormalnih imunskih odzivov:Pri avtoimunskih boleznih (kot je revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus) levamisol hidroklorid zmanjša vnetne odzive in poškodbe tkiva z zaviranjem imunskega odziva, ki ga posredujejo čezmerno aktivne celice T. Na primer, lahko uravnava ravnovesje celic Th1/Th2 in zmanjša nastajanje avtoprotiteles ter tako ublaži aktivnost bolezni.
Krepitev proti-tumorske imunosti:Pri po-tumorskem adjuvantnem zdravljenju levamisol hidroklorid izboljša imunsko prepoznavanje in sposobnost napada telesa proti tumorskim celicam, kar zmanjša verjetnost ponovitve. Njegov mehanizem je lahko povezan s spodbujanjem zorenja dendritičnih celic in aktiviranjem naravnih celic ubijalk (NK celic).
Treba je opozoriti, da je imunomodulatorni učinek levamizol hidroklorida selektiven:
Za posameznike z oslabljeno imunostjo: kot so bolniki s ponavljajočimi se okužbami dihal, lahko levamisol hidroklorid znatno okrepi imunsko funkcijo in izboljša odpornost.
Za bolnike z avtoimunskimi boleznimi: kot so bolniki z revmatoidnim artritisom, uravnava nenormalne imunske odzive za zmanjšanje vnetja, namesto da popolnoma zatre imunski sistem.
Za posameznike z normalno imunostjo: levamisol hidroklorid nima pomembnega učinka na krepitev imunskega sistema. Dolgotrajna-uporaba-odmerkov lahko povzroči neželene reakcije, kot je zmanjšanje granulocitov zaradi prekomerne aktivacije imunskih celic.
Povzetek in Outlook
Levamisol hidroklorid ima kot klasični antiparazitik pomembno vlogo pri zdravljenju dehelmintizacije zaradi visoke učinkovitosti in nizke toksičnosti. Poleg tega njegov imunomodulatorni učinek zagotavlja nove ideje za dodatno zdravljenje tumorjev in obvladovanje avtoimunskih bolezni. Vendar pa neželeni učinki (zlasti hematološka toksičnost) in medsebojno delovanje zdravil zahtevajo klinično pozornost. Prihodnje raziskave bi se lahko osredotočile na:
Razviti nove derivate za nadaljnje zmanjšanje toksičnosti;
Raziščite kombinirane režime zdravljenja za njegovo uporabo v imunoterapiji;
Okrepiti varnostne študije za posebne skupine (kot so otroci in starejši).