Glede na informacije o klinični registraciji,NA-931je več{0}}tarčni agonist, ki pokriva štiri tarče: GLP-1, GIP, GCG in IGF-1. Glede na podatke predklinične raziskave, ki jih je Biomed Industries objavil na srečanju Ameriškega združenja za sladkorno bolezen (ADA), je bil NA-931 takrat opredeljen kot tritarčni agonist, vključno z GLP-1, GIP in IGF-1. Rezultati poskusov na živalih kažejo, da je učinek NA-931 na izgubo telesne teže primerljiv z učinkom tilboptina in lahko znatno zmanjša raven trigliceridov v plazmi za 34 % in raven trigliceridov v jetrih za 46 %.
Z nenehnim širjenjem trga hujšanja so imela koristi tudi podjetja, kot sta Eli Lilly in Novo Nordisk, z občutno rastjo uspešnosti. Na to področje vstopa vse več farmacevtskih podjetij, ki spodbujajo razvoj GLP-1 in njegovih kasnejših večtarčnih zdravil z majhnimi molekulami, hkrati pa aktivno raziskujejo nove mehanizme in si prizadevajo doseči idealne terapevtske učinke izgube teže brez izgube mišične mase.
Hitra rast svetovnega prebivalstva s prekomerno telesno težo in sladkorno boleznijo je rodila 100-milijardni trg zdravil GLP-1, prav tako pa je njeno industrijo API potisnila v zlato dobo. Začela se je rekonstrukcija vrednosti v smeri več-ciljnih, ustnih in dolgodelujočih pristopov. V zadnjih letih so z nenehnim poglabljanjem raziskav o debelosti in z njo povezanih presnovnih boleznih nova intestinalna inzulinotropna zdravila, vključno z agonisti glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), dvojno od glukoze odvisnih insulinotropnih peptidov (GIP) in agonisti receptorjev GLP-1, postopoma postala žarišče raziskav na medicinskem področju.
Leta 2025 sta semaglutid (agonist receptorja GLP-1) in tilboptid (agonist dvojnega receptorja GLP-1 in GIP) še naprej dosegala impresivno prodajno uspešnost. Večtarčni agonisti receptorjev GLP-1 se še naprej pojavljajo.
1. GLP-1 dvojni receptorski agonist
Tilpoltide je prvi odobreni agonist dvojnega receptorja GLP-1/GIP na svetu. FDA ga je leta 2022 odobrila za sladkorno bolezen tipa 2 (trgovsko ime: Mounjaro) in leta 2023 za debelost (trgovsko ime: Zepbound).
Junija 2025 je bil Masidomide (Xinermei), ki ga je razvila Xinda Biotechnology, uradno odobren za trženje. Kot prvo na svetu odobreno zdravilo za zmanjšanje telesne teže GCG (glukagon)/GLP-1 z dvojnim ciljnim agonistom, njegova odobritev pomeni pomemben preboj na Kitajskem povezanem področju zdravljenja.
CT-388 je sintetični polipeptid, ki ga je razvil Carmot Therapeutics. Gre za tedensko subkutano injiciranje agonista receptorjev GIP/GLP-1. Razvija se za zdravljenje debelosti in sladkorne bolezni tipa 2 in je trenutno v klinični fazi II.
Zenagamtid (amikritin; NN 9487) je glukagonu podoben peptid (GLP-1) in agonist amilinskega receptorja. Novo Nordisk je 25. novembra 2025 objavil, da je njegovo raziskovalno zdravilo Amycretin doseglo pozitivne vrhunske rezultate v kliničnem preskušanju faze II za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2. To je prvič, da je zdravilo Amycretin izvedlo evalvacijo med ljudmi s sladkorno boleznijo tipa 2, kar ne poudarja le dvojnega potenciala zdravila na področju zniževanja glukoze in hujšanja, temveč tudi dodatno utrjuje vodilni položaj Novo Nordiska na področju inovativnosti zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.
Tedenska injekcija zdravljenja z eritromicinom je pomagala bolnikom s prekomerno telesno težo izgubiti 22 % teže v 36 tednih; Peroralne formulacije amikretina so bolnikom pomagale izgubiti do 13,1 % teže v 12 tednih. Ti pozitivni rezultati so postavili trdne temelje za nadaljnji razvoj in uporabo amiciklina, prinesli pa so tudi nove upe pri zdravljenju debelih bolnikov.
2. Agonist trojnega receptorja GLP-1
Retalutide je aktivna spojina, ki jo je Eli Lilly izdal junija 2023. Je razvito zdravilo za zdravljenje debelosti in sladkorne bolezni tipa 2, ki temelji na agonistu dvojnega receptorja GLP/GIP tirzepatidu, ki lahko doseže učinek trojnega (GLP-1/GIP/GCG) agonista s hibridizacijo struktur, povezanih z glukagonom. Ta aktivna spojina lahko aktivira agoniste receptorjev v telesu, kar pomaga pri nadzoru krvnega sladkorja in pri hujšanju. 12-tedensko klinično preskušanje faze 1b za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 od 18. decembra 2018 do 28. decembra 2020 je pokazalo, da so bile tri skupine z visokimi odmerki zdravila Retatrutide znatno boljše od kontrolne skupine s placebom pri zniževanju krvnega sladkorja in glikoziliranega hemoglobina (HbA1c) ter pokazale učinek izgube teže, odvisen od odmerka. 12. avgusta 2023 so bili rezultati druge faze kliničnega preskušanja zdravila Retrutide za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 objavljeni v reviji Lancet. Skupina z odmerki 12 mg retatrutida je bila bistveno boljša od 1,5 mg dulaglutida pri znižanju krvnega sladkorja HbA1c, medtem ko so bile skupine z odmerki 4 mg in več bistveno boljše od 1,5 mg dulaglutida pri zmanjšanju telesne teže.
UBT251 je agonist treh ciljnih receptorjev, ki ga je neodvisno razvil FedEx in cilja na hormonske receptorje GLP-1, GIP in GCGR. Junija 2025 je Novo Nordisk plačal predplačilo v višini 180 milijonov USD (približno 1,293 milijarde RMB) združenim laboratorijem Zhuhai na Kitajskem, da bi pridobil globalne pravice za svoje neodvisno razvito zdravilo za zmanjšanje telesne teže UBT251 s tremi cilji zunaj širše Kitajske.
3. Agonist kvadrupleksnega receptorja GLP-1
NA-931 je prvi agonist na svetu, ki cilja na štiri receptorje: IGF-1 (insulinu podoben rastni faktor-1), GLP-1 (glukagonu podoben peptid-1), GIP (od glukoze odvisen insulinotropni polipeptid) in GCG (glukagon). IGF-1 igra ključno vlogo pri energetski presnovi in uravnavanju telesne sestave, pri čemer doseže izgubo teže brez izgube mišic. IGF-1 v kombinaciji z GLP-1 in GIP se je izkazal za učinkovitega pri izgubi telesne teže pri bolnikih brez sladkorne bolezni z debelostjo ob adjuvantnem zdravljenju z dieto in telesno vadbo.
NA-931 je nov štiritarčni agonist, ki lahko hkrati aktivira receptorje GLP-1, GIP, GCG in IGF-1. Zasnova tega agonista temelji na globokem razumevanju strukture in signalnih poti teh receptorjev, kar omogoča molekuli, da se veže na svoj specifični receptor in simulira delovanje naravnih ligandov, s čimer se aktivirajo spodnje signalne poti receptorja. Farmakokinetični podatki podpirajo režim peroralnega dajanja NA-931 enkrat na dan. Ne glede na to, ali ste na prazen želodec ali po obroku z visoko vsebnostjo maščob, koncentracija NA-931 v krvi ostaja dosledna, kar kaže, da čas dajanja NA-931 ni omejen s časom obroka, kar bolnikom zagotavlja večjo prilagodljivost.
4. Agonist pentareceptorja GLP-1
Od 15. do 19. septembra 2025 je na Dunaju potekalo 61. letno srečanje Evropskega združenja za raziskovanje sladkorne bolezni (EASD). Dr. Daniela Liskiewicz iz Centra Helmholtz v Münchnu (Nemški raziskovalni center za sladkorno bolezen) in njeni kolegi so delili napredek raziskav in razvoja novega "petkratnega agonista". Ta pentaagonist se veže na agoniste dvojnega receptorja GLP-1 in GIP ter se veže na molekulo lamifibrorja, ki lahko aktivira tri različne receptorje, aktivirane s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR) - PPAR - , PPAR - δ in PPAR - , ki imajo vsi pomembno vlogo pri uravnavanju energije. Zato ta nova spojina vsebuje skupaj pet agonistov. Ta inovativna terapija ne aktivira le receptorjev GLP-1 in GIP, ampak vsebuje tudi molekulo, ki lahko aktivira tri različne receptorje, aktivirane s peroksisomskim proliferatorjem.
Dr. Liskiewicz je podal podrobno poročilo o konceptu zasnove in rezultatih predklinične ocene tega novega eno-molekulskega pentaagonista. Ta inovativna terapija pametno združuje učinke "zmanjšanja telesne teže in znižanja glukoze v krvi" soaktivacije GLP-1R in GIPR z značilnostmi "izboljšane občutljivosti na insulin in regulacije dislipidemije" aktivacije PPAR. Pan PPAR agonist v petkratnem agonistu lahko natančno usmeri dostavo v celice, ki izražajo receptorje GIP ali GLP-1, s čimer doseže natančno delovanje, princip za tem pa je razmeroma zapleten. PPAR spadajo med jedrske receptorje, medtem ko sta GLP-1R in GIPR receptorja celične membrane. Zaradi uporabe enomolekulskih zdravil namesto kombiniranega zdravljenja se lanifibror ne porazdeli široko po telesu, ampak samo v celicah, ki izražajo receptorje na celični površini GLP-1 in GIP. Po vezavi na receptorje GLP-1R/GIP kompleks vstopi v celico, agonisti PPAR pa se sprostijo v celici, nato vstopijo v jedro in izvajajo svoje učinke.
Preliminarni poskusi na živalih so pokazali, da ima ta novi petkratni agonist močne učinke. V modelih debelih miši, povzročenih z dieto, in modelih genetske debelosti in sladkorne bolezni je pet agonistov pokazalo boljši učinek izgube teže, zmanjšan vnos hrane in izboljšano hiperglikemijo kot GLP-1: GIP ali smeglutid. Te okrepljene učinke pripisujemo sinergističnemu učinku intestinalnih insulinotropnih poti in poti PPAR v možganih in maščobnem tkivu. Dr. Liskiewicz je zaključil, da so GLP-1, GIP in polni agonisti PPAR znatno boljši od uporabe GLP-1, GIP ali polnih agonistov PPAR samih ali v ohlapni kombinaciji za hujšanje in izboljšan nadzor glukoze v krvi. Ta novi petkratni agonist zagotavlja terapevtski potencial brez primere za zdravljenje debelosti in sladkorne bolezni tipa 2.