Monohidratni prah ciklofosfamida, Molekularna formula: C7H17CL2N2O3P, Molekularna teža: približno 279,1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Obstaja v obliki brezbarvnih ali belih kristalnih trdnih snovi. Njegov videz je običajno v prahu ali kristalni obliki. Zmerna topnost v vodi. Pri sobni temperaturi lahko približno 50-100 gramov ciklofosfamid monohidrata raztopimo na 100 mililitrov vode. Poleg tega se lahko raztopi tudi v etanolu, etru, diklorometanu in drugih organskih topilih. Relativno stabilno v suhih, temnih in nizko temperaturnih pogojih. Vendar je občutljiv na svetlobo, toploto in vlago, zato ga je treba shraniti v zaprte posode in se izogibati dolgotrajni izpostavljenosti svetlobi ali visokim temperaturam. Gre za elektrofilno spojino, ki jo lahko hidroliziramo na 4-hidroksi ciklofosfamid in malondialdehid. Gre za nestabilno spojino, ki se presnovi v telesu in pretvori v svojo aktivno obliko, s čimer se izvaja protitumorska aktivnost. Je pomembna dušikova gorčična spojina, ki se običajno uporablja pri zdravljenju raka.
|
|
|
|
Kemična formula |
C7H15CL2N2O2P |
|
Natančna masa |
260 |
|
Molekularna teža |
261 |
|
m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
|
Elementarna analiza |
C, 32.20; H, 5,79; CL, 27.16; N, 10.73; O, 12.26; P, 11.86 |
Molekularna struktura ciklofosfamidnega monohidrata je sestavljena iz naslednjih glavnih delov:
Skupina ciklofosfamida:
Ciklofosfamid je spojina, ki vsebuje skupino ciklofosfamida, ki nastane s povezovanjem obroča, ki vsebuje fosfor in dušik s karbonilno skupino (C=o). Ciklofosfamidna skupina obdavi ciklofosfamid z anti - tumorjem in imunosupresivnimi aktivnostmi.
Oxazol Ring:
Obroč ciklofosfamidne skupine v ciklofosfamidu je tudi povezan z obročem oksazola. Obroč oksazola je sestavljen iz atomov ogljika, dušika in kisika, ki skupaj s ciklofosfamidno skupino tvori jedro strukture ciklofosfamida.
Monohidrat:
Ciklofosfamid monohidrat je monohidrat, kar kaže, da se veže na molekulo vode (H2O). Ta vodna molekula običajno deluje s funkcionalnimi skupinami v ciklofosfamidni molekuli v obliki vodikovih vezi.
Molekularno strukturo ciklofosfamidnega monohidrata lahko določimo z različnimi eksperimentalnimi in analitičnimi metodami, kot so x - difrakcija žarkov, jedrska magnetna resonanca in masna spektrometrija. Te metode lahko zagotavljajo informacije o relativnem položaju atomov v molekulah in načinu povezave funkcionalnih skupin, s čimer razkrijejo molekularno strukturo ciklofosfamid monohidrata.
Monohidratni prah ciklofosfamida(CTX) je kot klasično zdravilo za alkilirajoče kemoterapijo postalo nepogrešljivo jedro na področju zdravljenja tumorja, imunskega zatiranja in presaditve organov zaradi njene edinstvene "latentne" zasnove (po presnovni aktivaciji v telesu) od njegovega nastanka v petdesetih letih prejšnjega stoletja.
1. jedrna zdravila za hematološke malignosti
Gre za prvo - linijska kemoterapija za maligni limfom (vključno s Hodgkinovim limfomom in ne -hodgkinovim limfomom), ki je pogosto kombinirano z doksorubicinom, vinkristinom in prednizonom, da tvori režim CHOP s 60% {5} 70%. Pri zdravljenju levkemije ima pomembne terapevtske učinke na akutno limfocitno levkemijo (vse) in kronično limfocitno levkemijo (CLL) z indukcijo zastoja celičnega cikla (faza G1/S) in DNK navzkrižne poškodbe. Klinični podatki kažejo, da dodajanje ciklofosfamida v indukcijsko terapijo za vse bolnike poveča celotno stopnjo remisije z 70% na 85% in zmanjša stopnjo ponovitve za 30%. Poleg tega je ciklofosfamid temeljni kamen za multipli mielom (MM), njegova kombinacija z Bortezomibom in deksametazonom (VCD režim) pa lahko podaljša srednje preživetje na več kot 5 let.
2. kombinirano jedro kemoterapije za zdravljenje s trdnim tumorjem
Na področju trdnih tumorjev ga pogosto kombiniramo z drugimi zdravili, da tvori kombinirani režim kemoterapije. Na primer:
Rak dojke: CAF shema je sestavljena z doksorubicinom in fluorouracilom. Pooperativna adjuvantna kemoterapija lahko poveča 5-letno stopnjo preživetja s 50% na 70%.
Rak jajčnikov: Kombinacija s paklitakselom (režim TC) je standardno prvo - linijsko zdravljenje za napredni rak jajčnikov, objektivna stopnja odziva 75% in srednje preživetje brez napredovanja pa se je razširilo na 18 mesecev.
Majhni celični pljučni rak: V kombinaciji z etopozidom in cisplatinom v režimu EP se povprečno preživetje obsežnega stopnje majhnih celičnih pljučnih raka razširi z 8 mesecev na 12 mesecev.
Sarkoma mehkih tkiv: Kombinacija z doksorubicinom (AI režimom) poveča 5-letno stopnjo preživetja na 60% za Ewingov sarkom in rabdomiosarkom.
3. Natančna uporaba posebnih vrst tumorjev
Ima edinstvene terapevtske učinke na nekatere posebne tumorje:
Testični tumorji: Ker temeljne komponente režima BEP (bleomicin, etopozid, ciklofosfamid), hitrost ozdravitve zgodnjih tumorjev zarodnih celic testisov presega 95%.
Nevroblastoma: Kombinacija topotekana in cisplatina (TC režim) je povečala 3 - stopnjo preživetja nevroblastoma z visokim tveganjem s 30% na 55%.
Retinoblastoma: V kombinaciji z intravensko kemoterapijo in oftalmično arterijsko intervencijsko kemoterapijo (IAC) lahko prodre v pregrado za mrežnico, kar poveča stopnjo zaščite oči od 40% na 70%.
Imunosupresivna terapija: močno orodje za uravnavanje avtoimunskih bolezni
1. Klasični tretmaji za avtoimunske bolezni
Z zaviranjem proliferacije limfocitov T in proizvodnje protiteles je postalo standardno zdravljenje različnih avtoimunskih bolezni:
Sistemski eritematozus lupus (SLE): Pri bolnikih s hudim nefritisom lupusa (tip IV) lahko mesečno intravensko impulzno zdravljenje (0,5-1G/m ²) zmanjša tveganje za poslabšanje delovanja ledvic za 50% in poveča 5-letno stopnjo preživetja s 60% do 85%.
Revmatoidni artritis (RA): Za ognjevzdržno RA, ki je neučinkovit s tradicionalnimi DMARD, lahko kombinacija metotreksata poveča stopnjo remisije ACR50 z 20% na 45%.
Vasculitis: Standardna indukcijska terapija za vaskulitis, povezan z ANCA (ciklofosfamid+kortikosteroidi), lahko doseže stopnjo remisije bolezni 80% in 40 -odstotno znižanje stopnje ponovitve.
2. Preprečevanje reakcij zavrnitve presaditve organov
Z zaviranjem aktivacije T celic se lahko zmanjša tveganje za akutno zavrnitev po presaditvi organov. Pri presaditvi ledvic lahko trojni imunosupresivni režim, ki je sestavljen iz zaviralca kalcinevrina (takrolimus) in proti presnovku (mikofenolatni mofetil), poveča eno - stopnjo preživetja ledvic s 75 do 90%. Poleg tega se lahko uporabi tudi za pred - pred presaditvijo kostnega mozga, tako da očisti imunske celice gostitelja in zmanjša pojavnost cepiva - v primerjavi z - gostiteljsko bolezen (GVHD).
3. Lokalno zdravljenje kožnih imunskih bolezni
Kapljice za oči ciklofosfamida se uporabljajo za zdravljenje erozivnih razjed roženice po presaditvi roženice. Z zaviranjem lokalnega imunskega odziva se stopnja celjenja roženice poveča s 30% na 70%, čas preživetja presaditve pa se podaljša na več kot 2 leti.
Širitev uporabe v posebnih kliničnih scenarijih
1. zdravljenje hematoloških bolezni
Idiopatski trombocitopenični purpura (ITP): za bolnike z ITP, ki so odporni na glukokortikoide ali imajo ponovitve, oralni ciklofosfamid (1 - 2mg/kg/d) lahko povrne število trombocitov na normalno s hitrostjo 60% in dolgoročno remisijo.
Aplastična anemija: V kombinaciji z imunosupresivno terapijo proti timocitu (ATG) se lahko 5-letna stopnja preživetja hude aplastične anemije poveča s 50% na 70%.
2. imunska regulacija nalezljivih bolezni
Pri hudih okužbah z imunsko prekomerno aktivacijo (na primer sepsa in kovid - 19) lahko ciklofosfamid z majhnimi odmerki (0,5 g/m ²) zmanjša pojavnost sindroma disfunkcije več organov (MOD) z zaviranjem prekomernega vnetnega odziva. Klinične študije so pokazale, da lahko zmanjša 28 -dnevno stopnjo umrljivosti bolnikov s sepso s 40% na 28%.
3. Raziskovalno zdravljenje redkih bolezni
Scleroderma: za hitro napredujoče difuzno kožno sklerodermo,Monohidratni prah ciklofosfamidaIntravenska terapija s pulzom lahko izboljša oceno skleroze kože za 30% in zmanjša tveganje za napredovanje intersticijskih pljučnih bolezni za 40%.
Pemphigus vulgaris: Kombinirano zdravljenje z glukokortikoidi lahko zmanjša odmerjanje steroidov buloznega pemfigusa vulgaris za 50% in zniža stopnjo recidiva za 35%.
Interakcije z zdravili in strategije kombinirane terapije
1. Sinergistični učinek povečanja učinkovitosti kemoterapije
The combination with doxorubicin can enhance self metabolic activation by upregulating the expression of cytochrome P450 enzyme (CYP2B6), resulting in a 2-fold increase in the concentration of phosphoramide nitrogen mustard in tumor cells and a 40% increase in anti-tumor effect. Poleg tega lahko kombinacija s paklitakselom poveča občutljivost rakavih celic jajčnikov na paklitaksel z zaviranjem ekspresije p-glikoproteina in zmanjša iztok paklitaksela s tumorskimi celicami.
2. sinergistična regulacija imunskega zatiranja
Pri presaditvi organov lahko kombinacija z mikofenolatnim mofetilom zavira aktivacijo T celic z različnimi mehanizmi: v glavnem deluje na zgodnji fazi proliferacije T celic, medtem ko mikofenolat mofetil zavira sintezo purina. Sinergija obeh zmanjšuje pojavnost akutne zavrnitve s 25% na 10%.
3. Interakcije v presnovi zdravil
Ciklofosfamid je substrat CYP3A4 in v kombinaciji z rifampicinom (induktor CYP3A4) lahko zmanjša koncentracijo ciklofosfamida v krvi za 50% in oslabi njen terapevtski učinek; Kombinirana uporaba s ketokonazolom (zaviralec CYP3A4) lahko 2 -krat poveča koncentracijo zdravil v krvi in poveča tveganje za toksičnost. Zato je pri uporabi kombiniranega zdravljenja potrebno natančno spremljanje koncentracije zdravil v krvi.
Sinteza ciklofosfamidnega monohidrata običajno vključuje tri glavne korake: vnos oksazolnega obroča, amidacijska reakcija in hidracijska reakcija. Sledi opis določenih korakov:
V prisotnosti oksazole prokaina (proca ï n oksazol) smo v spojino 2 - kloroetil sulfonamid vnesli obroč oksazola. Najprej 2 - kloroetil sulfonamid in Oxazol procaine podvržemo SN2 nadomestni reakciji, da ustvari n - (2-kloroetil sulfonil)- n '- (4-oksazolil) hidrazin. Kasneje smo po deprotekciji dobili produkt po uvedbi oksazolnega obroča.
V izdelku, pridobljenem v prvem koraku, se n - (2 - kloroetilsulfinil) - n '- (4-oksazolilni) oksamid tvori s amidacijo z sulfinično derivati. Ta reakcija običajno uporablja di n-metilformamid (DMF) kot topilo in dodane derivate sulfinske kisline in bazne katalizatorje, kot je trietilamin. Po reakciji produkt dobimo s čiščenjem ekstrakcije in kristalizacije.
Produkt po amidaciji reagira z vodo, da tvori ciklofosfamid monohidrat. V tej reakciji se produkt raztopi v vodi in podvrže hidrolizi, da tvori kristalno snov z eno molekulo vode.
Treba je opozoriti, da so reagenti in pogoji, ki se uporabljajo v procesu sintezeMonohidratni prah ciklofosfamidaje treba strogo nadzorovati, da se zagotovi čistost in donos izdelka. Poleg tega je med postopkom sinteze potrebnih več korakov kristalizacije in čiščenja, da dobimo visoko - čistost ciklofosfamid monohidrata.
Če povzamemo, sinteza ciklofosfamidnega monohidrata vključuje vnos oksazolnega obroča, amidacijsko reakcijo, hidracijsko reakcijo in drug zavzet korak. Skozi te korake se lahko začetna snov pretvori v ciljni produkt, kar ima za posledico ciklofosfamid monohidrat. Vendar pa zaradi zapletenosti metode sinteze postopek sinteze ciklofosfamid monohidrata potrebuje strog nadzor reakcijskih pogojev in procesa čiščenja, da se zagotovi kakovost in čistost izdelka.
Talilna točka:
Tališče ciklofosfamidnega monohidrata je približno 48-52 stopinj Celzija. To pomeni, da bo v tem temperaturnem območju prešel iz trdne v tekočino.
Molekularna teža:
Molekulska masa ciklofosfamid monohidrata je približno 279,1 g/mol. Molekularna teža se nanaša na skupno maso atomov v molekuli.
Gostota:
Gostota ciklofosfamidnega monohidrata je približno 1,27 g/cm ³. Ta vrednost predstavlja maso na enoto.
Indeks loma:
Indeks loma ciklofosfamid monohidrata je 1,572. Indeks loma je merilo stopnje, v katero svetloba odstopa pri prehodu skozi materialni vmesnik.
Vrednost pH:
PH vrednost ciklofosfamidne monohidratne raztopine je običajno v nevtralnem območju (približno 7), vendar je odvisna od koncentracije raztopine in pogojev priprave.
Narava:
Ciklofosfamid monohidrat je elektrofilna spojina, ki jo je mogoče hidrolizirati na 4 - hidroksi ciklofosfamid in malondialdehid. Gre za nestabilno spojino, ki se presnovi v telesu in pretvori v svojo aktivno obliko, s čimer se izvaja protitumorska aktivnost.
Priljubljena oznake: ciklofosfamid monohidrat v prahu CAS 6055-19-2, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodajna, nakup, cena, razsuti