Tropisetron hidrokloridje bel kristalinični prah. Trenutno lahko s poskusi čistost izdelka doseže 99 %, proizvodna zmogljivost pa je stabilna. Kemične izdelke proizvajamo samo za znanstvenoraziskovalne namene. Toluen diizocianat (TDI) je organska spojina. Kemijsko ime je - (8-fenilimidazol [1,2-]piridin-3-il)- - oksimetil akrilat hidroklorid, kjer predstavlja kiralne ogljikove atome. Sol je bel ali skoraj bel kristalinični prah ostrega vonja in rahlo grenkega okusa, podobnega grenkim mandljem. Molekulska formula je C14H24ClN3O2, CAS 105826-92-4, z relativno molekulsko maso približno 174,2 g/mol. Topen v številnih organskih topilih, kot so alkoholi, etri in aromatski ogljikovodiki. Njegova topnost v vodi je relativno nizka. Je derivat fenotiazina, ki vsebuje piridinski obroč. Njegova struktura vsebuje kiralno središče, zato obstaja stereoizomer. Ima dobro stabilnost, odporen na svetlobo, toploto in zrak ter se lahko hrani pri sobni temperaturi več kot eno leto.
|
C.F |
C17H20N2O2 |
|
E.M |
284 |
|
M.W |
284 |
|
m/z |
284 (100.0%), 285 (18.4%), 286 (1.6%) |
|
E.A |
C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85; O, 11.25 |
|
|
|
Obstaja veliko poročil o sintezitropisetron hidroklorid, in sintetične procesne poti niso drugačne, vendar niso ugodne za industrijsko proizvodnjo: če se kot katalizator uporablja n-butil litij, je cena visoka. Uporaba toluena kot topila ima visoko toksičnost.
Indol-3-karboksilna kislina reagira z maleinskim anhidridom in N-metilpiperazinom s segrevanjem in refluksno kondenzacijo v prisotnosti anhidrida ocetne kisline, da dobimo 4- [(3-karboksil-1H-indol-2-il) - metilamino] -N-metilpiperazin. Nato reagira s sulfoksid kloridom, da nastane 4- [(3-karboksil-1H-indol-2-il) - metilamino] - N-metilpiperazin klorid, in končno reagira z vodikovim kloridom v acetonitrilu, da dobimo tropisetron hcl.
 |
 |
Podrobni koraki za pripravo tropisetrona hcl iz indol-3-karboksilne kisline:
Sledi kemijska enačba:
1. Indol-3-karboksilna kislina, maleinski anhidrid, N-metilpiperazin, segreta refluksna kondenzacija v prisotnosti anhidrida ocetne kisline:
HO2CCH (COOH) C5H4N + C4H4O2→ [NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 + (CH3)2CO
2. Reakcija generiranega 4- [(3-karboksil-1H-indol-2-il)-metilamino]-N-metilpiperazina s sulfoksid kloridom:
[NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 + SOCl2→ 4-[(CH3)2NC5H4N(CH2)2NHCOCH=CH2]Cl + SO2 + HCl
Končno je bil tropisetron hcl pripravljen z reakcijo z vodikovim kloridom v acetonitrilu:
4-[(CH3)2NC5H4N(CH2)2NHCOCH=CH2]Cl + HCl → C17H21ClN2O2 + (CH3)2NC
|
|
|
Obstaja veliko načinov za pripravo Tropisetrona, za opis pa bom navedel enega najpogostejših. Vendar je treba opozoriti, da je ta metoda le kratek opis. Če potrebujete podrobno metodo, pošljite e-pošto na Shanxi Achieve chem tech Co., Ltd. Indol-2-formil klorid lahko reagira s prolinom in tvori tropisetron hcl. Sledijo podrobni koraki za pripravo tropisetronijevega klorida:
Reakcije, vključene v zgornje korake, so naslednje:
Pri reakciji indol-2-formil klorida s prolinom nastane:
COCl2 + NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl + CO2
01
Dodajte kalijev karbonat, da ohranite alkalnost v reakcijskem sistemu:
COCl2+ NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + NH4Cl + CO2
02
Prilagodite pH vrednost na približno 7,5 z vodo z amoniakom, da sprostite izdelek:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH (CH2CH2NH) CH (CH3) CH (CH3)+NH4Cl+HCl
03
Filter za odstranitev netopnih snovi, da dobimo prosti indol-2-formil klorid:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl + CO2
04
Raztopite prosti indol-2-formil klorid v etanolu in dodajte vodikov klorid, da naravnate pH vrednost na približno 5,5, da dobite kristal Tropisetron:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3)HCl + CO2
05
1.
Indol-2-formil klorid raztopite v ustrezni količini DMF, da nastane raztopina A.
2.
Prolin raztopite v ustrezni količini N-metilpirolidona, da nastane raztopina B.
3.
Zmešajte raztopino A in raztopino B pri sobni temperaturi in enakomerno premešajte.
4.
Dodajte primerno količino kalijevega karbonata, da ohranite alkalnost reakcijskega sistema.
5.
Pod zaščito dušika segrejte reakcijski sistem na 80 stopinj in vzdržujte konstantno temperaturo 12 ur.
6.
Po reakciji ohladimo na sobno temperaturo. Dodamo ustrezno količino brezvodnega magnezijevega sulfata in osušimo reakcijski sistem.
7.
Filtriramo in odstranimo magnezijev sulfat, da dobimo surovi produkt.
Čiščenje:
1.
Surovi produkt raztopite v ustrezni količini klorovodikove kisline, da nastane raztopina C.
2.
Prilagodite pH raztopine C na okoli 7,5 z vodo z amoniakom, da sprostite produkt.
3.
S filtrom odstranimo netopne snovi in pridobimo prosti indol-2-formil klorid.
Kristalizacija in sušenje:
1.
Prosti indol-2-formil klorid raztopite v ustrezni količini etanola, da nastane raztopina D.
2.
Raztopini D dodamo ustrezno količino vodikovega klorida in naravnamo vrednost pH na približno 5,5.
3.
Kristalizirajte raztopino D, da dobite kristale tropisetrona.
4.
Kristale filtriramo in posušimo, da dobimo končni produkt.
Indol-3-karboksilno kislino raztopimo v toluenu in dodamo tionil klorid. Reakcijo mešamo in refluktiramo ter del toluena uparimo. Nato počasi dodamo toluensko raztopino tropinola pri 50 stopinjah C za reakcijo in toluen uparimo. Po ohlajanju dodamo etil acetat in vodo, premešamo in po kapljicah dodamo amoniakovo vodo, da prilagodimo pH vrednost. Organsko plast ločimo in po sušenju etil acetat uparimo; Dobljeno snov raztopimo v etanolu, spustimo skozi plin klorovodik do pH 3, filtriramo, koncentriramo in ohladimo, da dobimoTropisetron hidroklorid.
Surovine: indol-3-karboksilna kislina, tionil klorid, tropinol, toluen, etil acetat, amoniak voda, etanol, klorovodikov plin.
Oprema: trivratna bučka, refluksna naprava, magnetno mešalo, lij ločnik, rotacijski uparjalnik, pH meter, naprava za absorpcijo plina itd.
Koraki delovanja:
Indol-3-karboksilna kislina+SOCl2 → Indol-3-formil klorid+SO2+HCl
(1)
V suho bučko s tremi grli dodajte ustrezno količino indol-3-karboksilne kisline in toluena, da zagotovite popolno raztapljanje indol-3-karboksilne kisline v toluenu.
(2)
Ohladite reakcijski sistem pod 0 stopinj C v kopeli z ledeno soljo in počasi po kapljicah dodajte tionil klorid (pazite na nadzor hitrosti kapljanja, da preprečite, da bi reakcija postala preintenzivna).
(3)
Ko je dodajanje po kapljicah končano, odstranite kopel z ledeno soljo, namestite refluksno napravo in postopoma dvignite temperaturo do temperature refluksa (približno 60–70 stopinj C). Mešajte reakcijo nekaj ur (natančen čas bo določen na podlagi rezultatov spremljanja TLC).
(4)
Po končani reakciji ohladite reakcijsko raztopino na sobno temperaturo in jo počasi vlijte v lij ločnik, ki vsebuje mešanico vode in ledu, da ločite vodno plast in zadržite organsko plast.
(5)
Organsko plast večkrat speremo z nasičeno slano raztopino, da odstranimo ostanke kislih snovi in anorganskih soli.
(6)
Oprano organsko plast posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo toluen in nereagiran tionil klorid z uporabo rotacijskega uparjalnika, da dobimo surovi indol-3-formil klorid.
Koraki delovanja:
Kemijska enačba: indol-3-formil klorid+tropinol → tropinol ester indol-3-karboksilne kisline+HCl
1.
V suho bučko s tremi grli dodajte ustrezno količino tropinola in toluena, da zagotovite popolno raztapljanje tropinola v toluenu.
2.
Raztopite surovi indol-3-formil klorid, dobljen v prejšnji stopnji, v majhni količini toluena in ga ohladite pod 0 stopinj C v kopeli z ledeno soljo.
3.
Počasi dodajte ohlajeno raztopino indol-3-formil klorida toluena po kapljicah k raztopini tropinola v toluenu, medtem ko vzdržujte temperaturo reakcijskega sistema pri približno 0 stopinjah C.
4.
Po končanem dodajanju po kapljicah odstranite kopel z ledeno soljo, postopoma dvignite temperaturo na 50 stopinj C in mešajte reakcijo pri tej temperaturi več ur (natančen čas bo določen na podlagi rezultatov spremljanja TLC).
5.
Po končani reakciji ohladite reakcijsko raztopino na sobno temperaturo in odparite nekaj toluena, da koncentrirate reakcijsko raztopino.
6.
Koncentrirano reakcijsko raztopino vlijemo v lij ločnik, ki vsebuje mešanico vode in ledu, ločimo vodno plast in obdržimo organsko plast.
7.
Organsko plast večkrat speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, da nevtraliziramo vse preostale kisle snovi, nato speremo z nasičeno raztopino soli in na koncu posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom.
8.
Po filtraciji smo toluen uparili z uporabo rotacijskega uparjalnika, da smo dobili surovi indol-3-karboksilat.
Pozor: Ta reakcija je eksotermna in zahteva kontrolo pospeška kapljic in reakcijske temperature; Ustvarjeni tropinol ester indol-3-karboksilne kisline je oljnata tekočina ali trdna snov z nizkim tališčem, ki jo je treba ustrezno shraniti za nadaljnjo reakcijsko uporabo.
Koraki delovanja:
1.
Surovi tropisetron raztopite v ustrezni količini etanola in segrejte do temperature refluksa, da se raztopijo vse trdne snovi.
01
2.
Filtrirajte, ko je vroče, da odstranite netopne nečistoče.
02
3.
Počasi ohladite filtrat na sobno temperaturo ali nižjo, da pustite, da tropisetron postopoma kristalizira in se obori.
03
4.
Filtrirajte in zberite kristalinični produkt ter ga večkrat sperite s hladnim etanolom, da odstranite nečistoče, pritrjene na kristalno površino.
04
5.
Kristalni produkt posušite v sušilniku do konstantne teže, da dobite čistTropisetron hidroklorid.
05
Alfa tropinol (nečistoča III)
Preskus v skladu s tankoplastno kromatografijo (Splošno pravilo 0502).
Topilo: raztopina metanola in diklorometana (1:1).
Testna raztopina: Vzemite 0,2 g tega izdelka, natančno stehtajte in natančno dodajte 5 ml topila, da ga raztopite.
Referenčna raztopina: vzemite ustrezno količino referenčne snovi alfa tokoferola, jo natančno stehtajte, raztopite v topilu in kvantitativno razredčite, da pripravite raztopino, ki vsebuje 0,2 mg na 1 ml.
Kromatografski pogoji: Uporabljena je bila tanko-plastna plošča s silikagelom GF254 in kot razvijalno sredstvo je bila uporabljena koncentrirana raztopina amoniaka v metanolu in diklorometanu (40:60:5).
Raztopina za primernost sistema: Vzemite ustrezni količini referenčne snovi tropisetron hidroklorida in referenčne snovi alfa tropinola, ju raztopite in razredčite v topilu, da pripravite mešano raztopino, ki vsebuje 40 mg tropisetron hidroklorida in 0,2 mg alfa tropinola na 1 ml.
Metoda merjenja: Natančno aspirirajte 10 µl preskusne raztopine, referenčne raztopine oziroma raztopine za primernost sistema na isto tankoplastno ploščo, razgrnite, posušite na zraku in popršite s preskusno raztopino bizmutovega kalijevega jodida za razvoj barve.
Zahteva za ustreznost sistema: Rešitev za ustreznost sistema mora prikazati dve popolnoma ločeni točki.
Omejitev: Če testna raztopina kaže madeže nečistoč alfa tropinola, njena barva ne sme biti temnejša (0,5 %) v primerjavi z glavno liso kontrolne raztopine.
-izomer (nečistoča IV)
Določite v skladu z-metodo tekočinske kromatografije visoke ločljivosti (Splošno pravilo 0512).
Testna raztopina: Vzemite ta izdelek, natančno stehtajte, raztopite v mobilni fazi in kvantitativno razredčite, da pripravite raztopino, ki vsebuje približno 1 mg na 1 ml.
Referenčna raztopina: Vzemite ustrezno količino - izomerne referenčne snovi tropisetron hidroklorida, jo natančno stehtajte, raztopite v mobilni fazi in kvantitativno razredčite, da pripravite raztopino, ki vsebuje približno 1 µg na 1 ml.
Raztopina za primernost sistema: Vzemite ustrezne količine referenčnega standarda tropisetron hidroklorida in beta izomera referenčnega standarda tropisetron hidroklorida, ju raztopite in razredčite v mobilni fazi, da pripravite mešano raztopino, ki vsebuje 1 mg oziroma 1 µg na 1 ml.
Kromatografski pogoji: uporaba silikagela, vezanega na oktadecilsilan, kot polnila, raztopina fosfatnega pufra (6,8 g kalijevega dihidrogenfosfata, raztopljenega v 500 ml vode, 5 ml trietilamina, razredčenega na 1000 ml z vodo, naravnanega na pH 3,5 s fosforno kislino) - metanol (70:30) kot mobilna faza, valovna dolžina zaznavanja 284 nm, volumen vbrizga 20 µL.
Zahteve za uporabnost sistema: V kromatogramu rešitve za uporabnost sistema teoretično število plošč, izračunano na podlagi vrha toransetrona, ne sme biti manjše od 2000, stopnja ločitve med vrhom toransetrona in vrhom izomera - pa mora izpolnjevati zahteve.
Meja: Če so v kromatogramu raztopine preskusnega vzorca kromatografski vrhovi z enakim retencijskim časom kot izomer -, se površina vrha izračuna v skladu z metodo zunanjega standarda in ne sme preseči 0,1 %.
Metoda merjenja: Natančno izmerite preskusno in kontrolno raztopino, ločeno vbrizgajte v tekočinski kromatograf in posnemite kromatogram.
Priljubljena oznake: tropisetron hidroklorid cas 105826-92-4, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuto, za prodajo