RU58841 Prašek CAS 154992-24-2

Osnovni mehanizem delovanja je konkurenčna vezava AR v lasnih mešičkih z dihidrotestosteronom (DHT), s čimer se blokira androgensko signaliziranje. V človeškem telesu se testosteron z delovanjem 5 - reduktaze pretvori v aktivnejši DHT. Afiniteta med DHT in AR je 2-3-krat večja od testosterona, kar omogoča, da se DHT učinkoviteje veže na AR in sproži vrsto reakcij, ki vodijo do miniaturizacije lasnih mešičkov, kar postane ključni dejavnik pri androgeni alopeciji.

Molekularna struktura je edinstvena in vsebuje trifluorometilfenilnitrilne skupine. Ta edinstvena struktura mu omogoča, da tvori stabilne komplekse z domeno vezave liganda (LBD) AR. Njegova vezavna konstanta (vrednost Ki) je precej nižja kot pri DHT, kar pomeni, da ima pomembno prednost v konkurenci za vezavo z AR. Prednostno lahko zasede receptorsko mesto, prepreči vezavo DHT na AR in učinkovito blokira prenos androgenih signalov.

Poskusi, izvedeni na celični liniji raka prostate (PC3), imajo pomembno referenčno vrednost. Rast celic raka prostate je tesno povezana s signalizacijo androgena. V tem poskusu je dodatek 100 nM RU 58841 popolnoma zaviral DHT inducirano jedrno translokacijo AR in ekspresijo genov navzdol (kot sta PSA in NKX3.1). Jedrska translokacija AR je ključni korak v signalizaciji androgena, izražanje genov navzdol pa je povezano s fiziološkimi procesi, kot sta celična proliferacija in diferenciacija. Ta eksperimentalni rezultat v celoti prikazuje učinkovit učinek blokiranja RU 58841 na androgensko signalizacijo na celični ravni.

Presaditev modela človeškega lasišča za izpadanje las v gole miši je pomembno orodje za proučevanje zdravil za zdravljenje izpadanja las. V tem modelu se je delež obdobja rasti lasnega mešička v zdravljeni skupini povečal za 40 % v primerjavi s kontrolno skupino, dolžina las pa se je povečala za 35 %. To kaže, da lahko RU 58841 izboljša status rasti lasnih mešičkov na ravni celotnega tkiva, spodbuja rast las in dodatno potrdi svoj terapevtski potencial za androgeno alopecijo.

Po vezavi z AR DHT aktivira vrsto signalnih poti, ki vodijo do diferenciacije matičnih celic lasnega mešička v keratinocite, kar na koncu povzroči škodljive posledice, kot sta atrofija lasnega mešička in skrajšano obdobje rasti. In z blokiranjem signalov AR lahko obrne ta neugoden proces, ki se kaže v naslednjih vidikih:

Podaljšano obdobje rasti: cikel rasti lasnih mešičkov vključuje obdobje rasti, obdobje regresije in obdobje mirovanja. Pri bolnikih z androgeno alopecijo se obdobje rasti lasnih mešičkov skrajša, kar povzroči postopno redčenje in skrajšanje las. Lahko spodbuja preoblikovanje lasnih mešičkov iz faze mirovanja (telogen) v fazo rasti (anagen), poveča delež lasnih mešičkov v fazi rasti in daje lasnim mešičkom več časa za rast in razvoj ter tako izboljša izpadanje las.

Model kratkorepega makaka ima določene podobnosti s človekom glede strukture las in cikla rasti, zaradi česar je idealen živalski model za preučevanje zdravljenja izpadanja las. V tem modelu se je po 6 mesecih lokalnega nanosa 5 % raztopine RU 58841 gostota las povečala za 103 %, premer las pa za 26 %, učinek pa je bil boljši od finasterida (88 % povečanje gostote, 12 % povečanje premera). Ta rezultat ne dokazuje le učinkovitosti RU 58841 pri pospeševanju rasti las in povečanju premera las, ampak tudi dokazuje njegove prednosti pred tradicionalnim zdravilom finasterid.

Eksperiment z opicami: opice so po fiziološki zgradbi in metabolizmu tesno povezane s človekom in so pomemben živalski model za preučevanje varnosti zdravil. V poskusu z opicami so po neprekinjeni lokalni aplikaciji 5 % RU 58841 6 mesecev samo 2 primera odkrili sledove zdravila (10-20 ng/mL) v plazmi, ki so se popolnoma očistili po 6 mesecih. Ta rezultat kaže, da je v opičjem telesu zelo malo sistemske absorpcije in da se lahko pravočasno očisti brez kopičenja toksičnosti v telesu.

Preskušanje na ljudeh: Klinično preskušanje faze II, ki ga izvaja ProStrakan (120 bolnikov z AGA), ima velik klinični pomen. V tem poskusu po 6 mesecih lokalnega nanosa ni prišlo do pomembne spremembe serumskih ravni testosterona in DHT, pojavnost neželenih učinkov, povezanih s spolno funkcijo, pa se ni razlikovala od tiste v skupini, ki je prejemala placebo. To dodatno dokazuje njegovo varnost pri uporabi pri ljudeh, saj ima lahko terapevtski učinek na androgeno alopecijo, ne da bi vplival na sistemske ravni androgenov in spolno funkcijo.