Če ste se kdaj spraševali, zakaj nekatera antiparazitska zdravila tako zanesljivo delujejo pri hišnih ljubljenčkih - in zakaj jih paraziti preprosto ne morejo preživeti -, je odgovor globoko v živčnih celicah teh organizmov.Milbemicin oksim v prahudeluje na molekularni ravni in moti same signale, ki parazite ohranjajo pri življenju in se premikajo. Razumevanje tega mehanizma pomaga zdravstvenim delavcem za hišne ljubljenčke, veterinarskim dobaviteljem in skupinam za raziskave in razvoj pri sprejemanju pametnejših odločitev o tem, katere spojine naj pridobijo in uporabijo.
Milbemicin oksim v prahu
1.Splošne specifikacije (na zalogi)
(1) API (čisti prašek)
(2) Tablete
Za pse: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Za mačke: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Stroj za stiskanje tablet
https://www.achievechem.com/pill-tisk
2. Prilagajanje:
Pogajali se bomo posamezno, OEM/ODM, brez blagovne znamke, samo za znanstveno raziskovanje.
Notranja koda: BM-1-112
Milbemicin oksim CAS 129496-10-2
Glavni trg: ZDA, Avstralija, Brazilija, Japonska, Nemčija, Indonezija, Velika Britanija, Nova Zelandija, Kanada itd.
Proizvajalec: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analiza: HPLC, LC-MS, HNMR
Tehnološka podpora: R&D Dept.-4
Kaj se zgodi, ko prašek milbemicin oksima aktivira glutamat-zaprte kloridne kanale?
Molekularna vstopna točka
Milbemicin oksim v prahu se veže samo na glutamat{0}}odprte kloridne kanale (GluCls), ko pride v telo parazita. GluCl so vrsta ionskih kanalov, ki jih najdemo le v živčnih in mišičnih celicah nevretenčarjev. Običajno se ti kanali odprejo šele, ko je v možganih prisoten glutamat. Po drugi strani pa se milbemicin oksim veže na specifično alosterično mesto na teh kanalih in jih odpre do konca, tudi ko je prenos glutamata odstranjen. Tej izmenjavi ne bo konca. Glede na raziskave, zapisane v parazitološki literaturi, se makrociklični laktoni, kot je milbemicin oksim, zelo močno vežejo in ne zlomijo zlahka vezi. Zaradi tega je učinek močan in-trajen.
Zakaj je ta aktivacija nepovratna pri parazitih
Parazit ne more nadzorovati pretoka ionov skozi živčno membrano, ko se kanal zapre. Živčnomišični spoj, kjer se živci in mišice pogovarjajo med seboj, se napolni s kloridnimi ioni. Nevretenčarji so za razliko od sesalcev zelo odvisni od kanalov GluCl za nadzor svojih mišic. Milbemicin oksim v prahu lahko povzroči to motnjo, ne da bi povzročil podobno škodo pri psih, mačkah ali ljudeh, ker te poti ne obstajajo v živčnem sistemu živali. Njegova varnost pri veterinarski uporabi temelji na njegovi sposobnosti selektivnega delovanja na določene celice.
Prašek milbemicin oksima in pretok kloridnih ionov v parazitskih nevronih
Ionska kaskada, ki onesposobi parazita
Ko se glutamat{0}}odprti kloridni kanali odprejo, jih ni več mogoče znova zapreti. To omogoča, da kloridni ioni preplavijo celico z nenavadno hitro hitrostjo. Zaradi tega hitrega valovanja ionov se električni naboj celične membrane zelo spremeni. Nevron ima skrbno uravnotežen potencial mirovanja, ki je majhen negativni naboj znotraj celice v primerjavi z zunanjim. Ko v celico vstopi preveč negativno nabitih kloridnih ionov, postane notranjost še bolj negativno nabita. To se imenuje hiperpolarizacija.
Hiperpolarizacija je grozna za živčno komunikacijo. Akcijski potenciali so kratke električne konice, ki se premikajo vzdolž živčnih vlaken in omogočajo nevronom, da se med seboj pogovarjajo.
Akcijski potenciali se ne morejo zgoditi, ko membranski potencial pade predaleč pod prag sprožitve. V nevronu je tišina. Ta tišina je kot smrt za parazita, ki potrebuje živce in mišice, da se med seboj ves čas pogovarjajo, da se premikajo, jedo in razmnožujejo.
Podporni dokazi iz farmakoloških raziskav
Raziskovalci, ki so preučevali farmakodinamiko makrocikličnih laktonskih kemikalij, so ugotovili, da je količina dotoka klorida neposredno povezana s številom smrti parazitov. Pri uporabi v terapevtskih odmerkih, kot so 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg in 23,0 mg tablete za pse,
prašek milbemicin oksimadoseže dovolj visoke koncentracije v plazmi, da ohrani aktivacijo kanalčkov GluCl, dokler je zdravilo še v telesu. Kemikalija doseže najvišjo raven v maščobnem tkivu 4–8 ur po zaužitju. Zato ima solidno 30-dnevno zaščitno obdobje.
Kako nevronska hiperpolarizacija vodi do paralize parazitov z milbemicin oksimom v prahu
Od tihih nevronov do nepremičnih parazitov
Nevronska hiperpolarizacija ne le upočasni parazita; vzame mu vso sposobnost skupnega gibanja. Živčnomišični aksoni pri črvih in členonožcih so odvisni od hitrih, ponavljajočih se električnih sporočil, ki ohranjajo mišice v tonu in jim omogočajo gibanje. Ko se ta sporočila ustavijo, mišične celice ne dobijo nobenih navodil, kako naj se skrčijo. Parazit preide v stanje, imenovano ohlapna paraliza, kar pomeni, da se preneha premikati, če to hoče ali ne.
Ta paralizirajoči učinek je mogoče opaziti pri številnih ciljnih organizmih. Ko mikrofilarije srčne gliste pridejo v krvni obtok, izgubijo sposobnost premikanja in ne morejo na nova mesta v tkivih.
Okrogli črvi in kavljaste gliste, ki živijo v črevesju, se ne morejo držati črevesne stene, ostati na mestu ali se razmnoževati. Pršice ne morejo več kopati skozi zgornje plasti kože. Biokemični vzrok je enak za vse te vrste parazitov: odprtje kanalov GluCl, ki jih ni mogoče znova zapreti, kar ustavi živčne signale.
Klinična opazovanja, ki potrjujejo mehanizem
To molekularno sliko podpirajo veterinarski klinični podatki. Študije na psih, ki so jim dajali milbemicin oksim, kažejo, da začnejo mikrofilarije zapuščati krvni obtok v nekaj urah po dajanju zdravila. V 48 do 72 urah po odmerku se število jajčec glist in kavljastih glist v blatu močno zmanjša.
V 72 urah po izvajanju pravilnega načrta zdravljenja se število pršic pri ljudeh s sarkoptično garijo zmanjša za več kot 95 %. Do teh rezultatov je večja verjetnost, da se bodo zgodili z zdravilom, ki blokira delovanje živcev na kanalski ravni, kot z zdravilom, ki samo moti presnovne poti.
Zakaj prašek milbemicin oksima selektivno moti živčno signalizacijo nevretenčarjev
Odsotnost GluCl kanalov pri sesalcih
Z medicinskega vidika je najbolj zanimivoprašek milbemicin oksimakako selektiven je. Glutamat-odprtih kloridnih kanalov ni pri sesalcih, kot so psi, mačke in ljudje. Pri sesalcih se zaviralni kloridni kanali imenujejo GABA-odporni kanali in imajo drugačno strukturo v načinu povezovanja. Milbemicin oksim se dobro veže na GluCl kanale, vendar v terapevtskih količinah ne vpliva pomembno na GABA-odprte kanale. Ta razlika v strukturi je glavni razlog, zakaj spojina ne predstavlja velikega nevrološkega tveganja za vretenčarje.
Krvno{0}}možganska pregrada kot dodatna zaščita
Krvno{0}}možganska pregrada ščiti živčno tkivo vretenčarjev, tudi ko tja pride milbemicin oksim. Pri živalih z delujočim genom MDR1 (ABCB1) kemikalija ne prehaja dobro skozi to oviro. Zaradi tega je dobra izbira za pasme, kot so ovčarski ovčarji, ki imajo gene MDR1, zaradi katerih zdravila težko zapustijo centralni živčni sistem. Zaradi farmakokinetične strukture milbemicin oksima je varnejši za občutljive pasme kot starejša zdravila iz razreda avermektina-.
Od aktivacije ionskega kanala do smrti parazita: razložen prašek milbemicin oksima
Celotno zaporedje odstranjevanja parazitov
Razumna veriga molekularnih dogodkov vodi od jemanja zdravila do smrti hrošča. Milbemicin oksim se absorbira skozi prebavni sistem, kroži po krvi in doseže tkiva parazitov v količinah, ki so previsoke, da bi regulacija GluCl kanala delovala. Ne morete zapreti kanalov. Živčna celica je napolnjena s kloridom. Začne se hiperpolarizirati. Akcijski potenciali se ustavijo. Mišice izgubijo obliko. Parazit se ne more premikati, hraniti, razmnoževati ali pobegniti stran od imunskega sistema. Gostiteljev imunski sistem in telesne funkcije-kot so črevesna peristaltika, pretok krvi in nego-nato se znebijo parazitov, ko ne morejo opravljati svojega dela.
Zakaj iz tega mehanizma izhaja-učinkovitost širokega spektra
Milbemicin oksim v prahu deluje na širok spekter parazitov, ne da bi potrebovali različne postopke za vsako vrsto, ker je struktura GluCl kanalov enaka v mnogih skupinah nevretenčarjev. Ogorčice, pajkovci (kot pršice) in ličinke hroščev (kot bolhe) uporabljajo isto vrsto kanala, čeprav so posebne podenote kanala, ki jih uporabljajo, različne. Oblika molekul zdravila omogoča interakcijo s temi razlikami z dovolj afinitete, da ima antiparazitske učinke tako na ličinke kot na odrasle stopnje različnih vrst. Ker lahko deluje z veliko različnimi zdravili, je uporabna spojina tako za eno-zdravilo kot za kombinirane izdelke.
Zaključek
Milbemicin oksim v prahupoškoduje živčne celice parazita na natančen in dobro-znan način: trajno se veže na glutamat-odprte kloridne kanale, jih preplavi s kloridnimi ioni, zaradi česar je živčna membrana bolj negativno nabita in prekine vso komunikacijo--mišic. Ker sesalci nimajo ciljnega kanala v svojem živčnem sistemu, postanejo paraziti paralizirani in umrejo, vendar so sesalci, na katerih živijo, varni. Zaradi tega mehanizma zdravilo deluje proti širokemu spektru parazitov in zato je varno za pse, mačke in občutljive pasme.
Pogosto zastavljena vprašanja
V1: Ali prašek milbemicin oksima deluje proti ličinkam in odraslim parazitom?
+
-
Milbemicin oksim deluje na črve v vseh fazah, od ličink (vključno z ličinkami L4) do odraslih. Še posebej dobro se obnese pri odpravljanju mikrofilarij srčne gliste in mladih kavljastih glist. Odvisno je od vrste in bolje je uporabiti mešanico tretmajev.
V2: Kako hitro začne prašek milbemicin oksima vplivati na parazitske živčne celice po uporabi?
+
-
Spojina doseže najvišjo raven v tkivih 4 do 8 ur po peroralnem zaužitju. Takoj ko je ta vrh dosežen, se začnejo živčne celice v parazitih poškodovati. V 48 do 72 urah v kliničnih okoljih je mogoče opaziti učinke, kot sta odstranitev mikrofilarij in manjša obremenitev s pršicami.
V3: Zakaj prašek milbemicin oksima velja za varnejšega od starejših antiparazitskih zdravil za občutljive pasme psov?
+
-
Pasme, ki imajo gensko lastnost MDR1, so manj sposobne izločiti nekatera zdravila iz svojih možganov in hrbtenjače. Milbemicin oksim slabo prehaja krvno{2}}možganske pregrade in ne vpliva veliko na kloridne kanale pri sesalcih. To pomeni, da ima večje terapevtsko varnostno okno kot starejše spojine razreda-avermektina.
Partner z Bloomtechz - Vaš zaupanja vreden dobavitelj milbemicin oksima v prahu
Pri Bloomtechzu prodajamo prašek milbemicin oksima-farmacevtske kakovosti. Naša predelava ima-certifikat GMP in temelji na več kot 12-letnih izkušnjah na področju organske sinteze. Naša tovarna ima odobritve US-FDA, EU-GMP, PMDA in CFDA, kar pomeni, da vsaka serija ustreza najstrožjim mednarodnim standardom. Pomagamo vam lahko pri vašem projektu od laboratorijskega obsega do masovne proizvodnje, ne glede na to, ali potrebujete prašek API, prilagojene-dozirane tablete ali formulacije OEM. Naše ekipe za raziskave in razvoj ter zagotavljanje kakovosti so tukaj za vas. Kot pravi dobaviteljprašek milbemicin oksima, imamo stranke v ZDA, na Japonskem, v Nemčiji, Avstraliji in drugod. Takoj stopite v stik z Bloomtechzom in preverite, v čem se razlikujejo naša kakovost, natančnost in zanesljivost.
Pošljite nam sporočilo naSales@bloomtechz.com.
Reference
1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM, & Arena, JP (1994). Kloniranje avermektin-občutljivega glutamat-odpornega kloridnega kanala iz Caenorhabditis elegans. Narava, 371 (6499), 707–711.
2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, in Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: z ivermektinom-inducirana paraliza žrela. Eksperimentalna parazitologija, 77 (1), 88–96.
3. Prichard, RK, Ménez, C. in Lespine, A. (2012). Moksidektin in avermektini: krvno sorodstvo, vendar ne identiteta. Mednarodni časopis za parazitologijo: zdravila in odpornost na zdravila, 2, 134–153.
4. Wolstenholme, AJ in Rogers, AT (2005). Glutamat-odporni kloridni kanali in način delovanja anthelmintikov avermektin/milbemicin. Parazitologija, 131 (suplement), S85–S95.
5. Campbell, WC (ur.). (1989). Ivermektin in abamektin. Springer-Založba.
6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C. in Prichard, RK (2012). P-glikoproteini in drugi prenašalci odpornosti na več zdravil v farmakologiji anthelmintikov: Možnosti za preusmeritev odpornosti proti anthelmintikom, odvisne od transporta-. Mednarodni časopis za parazitologijo: zdravila in odpornost na zdravila, 2, 58–75.