benzimidazolje pomembna dušikova heterociklična spojina, ki ima široko paleto bioloških aktivnosti in farmacevtskih aplikacij. V organski sintezi sintetične metode benzimidazola vključujejo predvsem naslednje:
1. Diazo metoda:
Diazonijeva metoda je ena od tradicionalnih metod za pripravo benzimidazola. Kot je prikazano na spodnji sliki, najprej reagirajte z nitrobenzenom z aldehidi ali ketoni, da ustvarite diazo spojine, ki vsebujejo acil, in nato uporabite bakrove katalizatorje za reakcije spajanja Kanaiji, da ustvarite benzimidazol.
Priprava benzimidazola z diazonijevo metodo je okorna, ima visoke zahteve za topila, reakcijski pogoji pa so razmeroma težki, zato na splošno ni primeren za industrijsko proizvodnjo in obsežno sintezo.
Spodaj so eksperimentalni koraki diazonijeve sinteze benzimidazola:
Korak 1: Priprava nitritne soli anilina:
Vzemite ustrezno količino anilina (1 mmol) in jo dodajte 10 mL ledocetne kisline in 5 mL vode, nato raztopini počasi dodajajte natrijev nitrit (1 mmol). Po mešanju 5 minut ga postavite v vodno kopel na 0 stopinj, da nadzorujete temperaturo. Med reakcijo morajo biti reaktanti pod 0 stopinjami. Nadzorovanje temperature reaktantov je kritično, ker je nitrit nestabilen in zlahka razpade. Ko reakcija doseže zadovoljivo raven, je treba anilinov nitrit takoj uporabiti v naslednji reakciji.
2. korak: Priprava benzenove-1,2-diazonijeve soli:
Benzen{{0}},2-dion (1 mmol) smo raztopili v raztopini natrijevega hidroksida (1 mmol). Nato dodajte nitrit, pripravljen z anilinom, in reagirajte pri 0 stopinjah 2-3 ur, dokler se reakcija ne konča. Med reakcijo je treba temperaturo nadzorovati pod 0 stopinj. Po reakciji nastali produkt tvori trdno snov, katere strukturo je mogoče določiti spektroskopsko.
3. korak: Priprava benzimidazola:
Vzemite benzen{{0}}, 2-diazonijevo sol (1 mmol), dodajte dietiltioacetat (2 mmol), premešajte in reagirajte pri 0 stopinjah 2-3 ur, dokler se reakcija ne ugasne popolna. Po končani reakciji smo reakcijsko raztopino po kapljicah dodali v hladno vodo, da je nastala oborina. Po obdelavi z razredčeno kislino smo produkt ekstrahirali s kloroformom in oborino posušili nad Na2S04. Strukturo dobljenega produkta lahko analiziramo z NMR spektroskopijo.
2. Metoda organskih topil:
Metoda z organskim topilom je ekonomična in priročna metoda za sintezo benzimidazola. Najprej se ftalna kislina in aminofenol kondenzirata s toploto, da nastane 1,2-fenilendiamin (tj. o-fenilendiamin), nato pa reagirata s segrevanjem v organskem topilu, da dobimo benzimidazol. Metoda ne potrebuje preveč katalizatorjev in reakcijskih pogojev ter ima preprosto delovanje in visok izkoristek.
korak:
(1) Zdrobite 2-aminobenzonezimidazol:
Dodajte 2-aminobenzonezimidazol v kroglični mlin in izvajajte kroglično mlinstvo skupaj s telesom krogličnega mlina in medijem za kroglični mlin, dokler ni enakomerno zdrobljen v prah, da dobite mikronski prah. Namen drobljenja je povečati specifično površino 2-aminobenzonezimidazola, kar je koristno za nadaljnjo reakcijo.
(2) Reakcija aciliranja:
Dodajte uprašen 2-aminobenzonezimidazol in karboksilno kislino ali anhidridne reagente v reakcijski kotel v določenem razmerju, prepustite inertni plin (kot je dušik) in začnite reakcijo aciliranja pri določeni temperaturi. Posebni reakcijski pogoji se razlikujejo glede na različne reagente in topila. Na splošno je reakcijska temperatura med 70-120 stopinjami C., reakcijski čas pa 4-24 ur.
(3) Alkalna spodbuda:
Po reakciji dodajte določeno količino alkalije (kot je natrijev sulfat, natrijev hidroksid itd.), da pospešite dokončanje reakcije. Količina dodane baze je običajno 1-2-kratna masa karboksilne kisline ali anhidridnega reagenta, reakcijski čas pa 10-30 minut.
(4) Ločevanje in čiščenje:
Reakcijsko zmes smo zlili v lij ločnik, splaknili z vodo in drugimi topili, da smo dobili mlečno bel vmesni produkt. Vmesni produkt smo prenesli v rotacijski uparjalnik in topilo odstranili s kontroliranjem temperature in vakuuma, da smo dobili predhodno očiščen produkt. Končno lahko produkt posušimo v eksikatorju, da dobimo produkt benzimidazola.
Na splošno je postopek priprave benzimidazola, ki temelji na metodi organskih topil, razmeroma preprost, vendar je treba pozornost posvetiti izbiri reakcijskih pogojev in čiščenju vmesnih produktov med reakcijo. S ponavljajočim se testiranjem in optimizacijo je mogoče pridobiti benzimidazol visoke čistosti.
3. Metoda cinkovega klorida:
Metoda s cinkovim kloridom je prav tako pomembna metoda za pripravo benzimidazola. Z reakcijo halobenzena s sečnino nastane 2-halofenilsečnina, ki je nato podvržena substitucijski reakciji s katalizatorjem cinkovega klorida, da nastane benzimidazol. Katalizator cinkov klorid igra pomembno vlogo pri tej reakciji, ki lahko poveča reakcijsko hitrost in izkoristek.
Koraki metode cinkovega klorida so naslednji:
3.1. Predobdelava: Zberite potrebne surovine in reagente. Glavne surovine za sintezo benzimidazola so 1,2-fenilendiamin in acetilne snovi. Poleg tega so potrebni reagenti, kot so natrijev karbonat, cinkov klorid in etanol.
3.2. Pripravite reaktante: najprej raztopite fenilendiamin v 10 ml etanola in mešajte, dokler se popolnoma ne raztopi. Nato dodamo 37 odstotkov HCl in nadaljujemo z mešanjem. Dodajte dovolj natrijevega karbonata, da prilagodite pH reakcijskega sistema na približno 7-8, in nato dodajte etanol.
3.3. Dodajte cinkov klorid: raztopite cinkov klorid v ustrezni količini etanola, nato pa med nenehnim mešanjem počasi dodajte reaktantu. Temperatura reakcijske mase po dodajanju ni bila višja od 30 stopinj.
3.4. Reakcija: Mešajte reaktant pri sobni temperaturi 3-6 ur, dokler ne nastane produkt. Med reakcijo lahko nastane majhna količina vodikovega klorida, ki ga je treba pravočasno odstraniti.
3.5. Pridobivanje produkta: po končani reakciji reakcijsko raztopino filtriramo skozi filtrirni papir in po filtraciji dobimo trden produkt. Produkt smo ponovno raztopili v 10 ml etanola in razbarvali z aktivnim ogljem, da smo dobili čisti produkt.
3.6. Testiranje izdelka: testiranje čistosti, strukture in fizikalnih lastnosti izdelka, kot je merjenje njegovega tališča, spektra in drugih lastnosti, da se ugotovi, ali izdelek izpolnjuje zahteve. Pri dejanskem delovanju je treba optimizirati reakcijske pogoje, vključno z reakcijsko temperaturo, reakcijskim časom, količino reagenta in drugimi dejavniki, da bi dosegli boljši reakcijski učinek in izkoristek produkta.
Pri metodi benzimidazol cinkovega klorida cinkov klorid deluje kot katalizator, ki pomaga kondenzacijski reakciji anilinskih in acetilnih spojin. Benzimidazol, proizveden s to metodo, ima visoko drobnost, sposobnost nadzora in visoko učinkovitost ter je ena od pomembnih metod sinteze benzimidazola.
4. Metoda kovinske katalize:
Kovinsko katalizirana metoda je ena od nastajajočih metod za pripravo benzimidazola, pogosto uporabljeni kovinski katalizatorji pa vključujejo paladij, baker, železo in podobno. Med njimi se pri pripravi benzimidazola pogosto uporablja paladijev katalizator. Posebna metoda je, da se v reakcijski sistem dodajo reaktanti, kot sta p-fenilendiamin in aromatična acilmravljinčna kislina, benzimidazol pa nastane z oksidacijsko reakcijo paladijevega katalizatorja.
4.1. Nikljeva katalitična metoda:
Sinteza benzimidazola z uporabo nikljevega katalizatorja se izvede z reakcijo navzkrižnega spajanja CN aromatskih aminov prek karbonilnih intermediatov. Sledijo specifični koraki sinteze:
Korak 1: Pod bazičnimi pogoji se pripravijo hidroksidi aromatskih aminov in pretvorijo v donorje aromatskih aminov. Pri reakciji je treba uporabiti kovinsko redukcijsko sredstvo (kot je Zn), da se zmanjša dušikov atom aromatskega amina.
Korak 2: Reakciji sta bila dodana donor in karben (CHCl3/TMF/Ni) in katalizator je bil reduciran v Ni(0) z Ni(CO)4, da je nastal karbonilni intermediat, ki je nastal z adicijska reakcija s karbenom.
Korak 3: V pogojih segrevanja in mešanja intermediat tvori ustrezno spojino benzimidazola z notranjim prenosom protona, produkt pa lahko očistimo z vodno ekstrakcijo in kolonsko kromatografijo.
4.2. Metoda katalizirana s paladijem:
Uporaba paladijevega katalizatorja za sintezo benzimidazola je metoda z visoko selektivnostjo, visokim izkoristkom in hitro hitrostjo reakcije. Koraki te metode so naslednji:
Korak 1: Kondenzacijska reakcija anilina in aromatske kisline (ali funkcionaliziranega aril halida) pod bazičnimi pogoji, da nastane benzamid aromatske kisline.
2. korak: dodajanje paladijevega katalizatorja in alkalne snovi, da se benzamid aromatske kisline podvrže reakciji dehidracije, da nastane aromatski amid, nato pa reagira z aldehidom ali ketonom, da se ustvari intermediat, ki vsebuje NC in CC vezi.
Korak 3: Intermediat se nato katalitično reducira s paladijevim katalizatorjem, da nastane ustrezen produkt benzimidazola.
Skratka, kovinsko katalizirana sinteza benzimidazola ima številne prednosti, kot so dobra specifičnost, visoka učinkovitost, ekonomičnost in enostavno upravljanje. Ta članek opisuje dve najpogostejši metodi za sintezo benzimidazola: katalizirano z nikljem in katalizirano s paladijem. Zlasti metoda paladijeve katalize se pogosto uporablja v industrijski proizvodnji benzimidazola zaradi njenih prednosti visoke selektivnosti, hitre reakcijske hitrosti in enostavnega delovanja.
Poleg tega obstajajo nekatere druge sintetične metode, kot je kondenzacijska reakcija naftalena in sečnine za generiranje benzimidazola in podobno. Na splošno obstajajo različne sintetične metode benzimidazola in primerno metodo je mogoče izbrati glede na različne reakcijske pogoje in reakcijske sisteme.