Zakaj pasireotid povzroča sladkorno bolezen?

Pasireotid, nov osnovni somatostatin z izrednim profilom omejevanja receptorjev, se je pojavil kot obetavna izbira zdravljenja za različne nevroendokrine okoliščine, kot sta akromegalija in Cushingova bolezen. Eden najvidnejših stranskih učinkov izdelka je sladkorna bolezen ali poslabšanje hiperglikemije, kljub njegovim terapevtskim koristim. Razširjenost in resnost tega neželenega učinka ter strategije vodenja klinične prakse hiperglikemije, ki jo povzroča pasireotid, bodo predmet naše raziskave o temeljnih mehanizmih, s katerimi povzroča sladkorno bolezen.

Na pojav hiperglikemije pomembno vpliva nesporni mehanizem delovanja pasireotida, ki ga ponazarja njegova široka omejevalna afiniteta za različne podtipe somatostatinskih receptorjev, zlasti SSTR5. Somatostatinski receptorji običajno komunicirajo z različnimi tkivi, vključno s trebušno slinavko, kjer nadzorujejo dostavo insulina in izolacijo glukoze. Večina ljudi se strinja, da je potencial izdelka za povzročanje sladkorne bolezni predvsem posledica njegovih edinstvenih učinkov na te receptorje, po katerih se razlikuje od drugih analogov somatostatina.

SSTR5 je še posebej občutljiv na celice beta v trebušni slinavki, ki sproščajo insulin. Pomemben dejavnik pri pojavu hiperglikemije je indukcija znatne blokade sproščanja insulina s SSTR5. Pri tem zaviralnem vplivu sodelujejo različne znotrajcelične poti, na primer preprečevanje zadrževanja kalcija in znižanje ravni cikličnega AMP (cAMP), ki je bistvenega pomena za izločanje insulina.

Poleg takojšnjih učinkov na sproščanje insulina lahko onemogoči tudi kemično sposobnost inkretina. Inkretinske sintetične spojine, na primer glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1) in glukozi podrejen inzulinotropni polipeptid (GIP), se izločajo iz želodca zaradi uporabe hrane in spodbujajo sproščanje insulina v glukozi podrejen način. Kemične ravni inkretina se lahko znižajo zaradi sprožitve SSTR5 v izdelku na celicah, ki sproščajo inkretin v želodcu, kar dodatno ovira izločanje insulina in homeostazo glukoze.

Poleg tega se lahko njegovi učinki na izločanje insulina poslabšajo z njegovim vplivom na občutljivost za insulin. Hiperglikemični učinki zdravila lahko postanejo še hujši, če se SSTR5 aktivira v perifernih tkivih, kot so jetra in skeletne mišice. To preverjanje insulina je lahko posredovano prek različnih delov, ki opozarjajo na spremembe poti sproščanja insulina ter spremembe v izražanju in sposobnosti prenašalca glukoze.

Izdelek povzroči hiperglikemijo prek različnih zapletenih in kompleksnih mehanizmov, vključno z oslabljenim sproščanjem insulina, zmanjšano kemično sposobnostjo inkretina in zmanjšano odzivnostjo na insulin. Skrit presnovni status, dedna nagnjenost in drugi klinični atributi vsakega bolnika lahko vplivajo na splošne zaveze teh spremenljivk.

Bistvenega pomena je upoštevati, da so hiperglikemični učinki izdelka, ki so predvsem posledica njegovega razvoja na SSTR5, lahko tudi posledica njegovega višjega profila vezave na receptorje. Pristranskost izdelka za druge podtipe receptorjev za somatostatin, kot so SSTR1, SSTR2 in SSTR3, lahko vpliva na njegov splošni vpliv na prebavo glukoze. Kljub temu ni jasno, kaj ti receptorji posebej prispevajo.

Da bi razvili strategije, ki bi zmanjšale ta negativni učinek in izboljšale bolnikovo mišljenje, je bistvenega pomena temeljito razumevanje sestavin, ki na splošno povzročajo sladkorno bolezen, ki jo povzroča izdelek. Morda bo mogoče razviti nove terapije ali kombinirana zdravljenja, ki zmanjšajo potencial zdravila za povzročanje sladkorne bolezni, hkrati pa ohranijo njegove terapevtske koristi z osredotočanjem na specifične poti, ki so vključene v hiperglikemijo, ki jo povzroči izdelek, kot so izločanje insulina, delovanje hormona inkretina in insulin. občutljivost. To bi lahko dosegli z ustvarjanjem novih zdravljenj ali kombinacij zdravljenja. To bi lahko dosegli z razvojem novih zdravil ali kombinacij zdravljenja. To bi lahko dosegli z osredotočanjem na zdravilne koristi recepta.

Opravljene so bile obsežne raziskave o pogostosti in resnosti hiperglikemije, ki jo povzroča uporaba Pasireotida, tako v kliničnih preskušanjih kot v realnem okolju. Posledice teh pregledov osvetljujejo obseg problema in možne dejavnike tveganja za sladkorno bolezen, ki jih povzroča izdelek.

V osnovnih kliničnih začetnih fazah III za izdelek pri bolnikih s Cushingovo boleznijo in akromegalijo je bila hiperglikemija priznana kot verjetno najbolj opazen diskrecijski učinek. Kljub 73 % bolnikov s Cushingovo boleznijo, zdravljenih s Pasireotidom, so se s sovražno hiperglikemijo povezani primeri pojavili pri 36 % bolnikov v skupini primerjalnih vrednosti v osnovnem pregledu. Paket izdelka je na splošno imel višjo stopnjo hiperglikemije stopnje 3 ali 4, ki se pojavi, ko so ravni glukoze v krvi višje od 250 mg/dL (23 odstotkov v primerjavi z 8 %).

V skladu s tem so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom, višjo ponovitev hiperglikemije v ključu za akromegalijo (PAOLA) kot drugi bolniki, zdravljeni s preprostim somatostatinom (65 % v primerjavi s 30 %). Poleg tega je imela embalaža izdelka višjo hitrost hiperglikemije stopnje 3 ali 4 (21 odstotkov v primerjavi z 8 %).

Pasireotid-povzročena hiperglikemija je lahko resna ali občutljiva, odvisno od bolnika. Medtem ko lahko določeni bolniki razvijejo jasno sladkorno bolezen, ki zahteva resno farmakološko zdravljenje, lahko različni bolniki doživijo občutljivo zvišanje ravni glukoze v krvi, ki ga je mogoče obvladati s spremembami prehrane in daljšim opazovanjem. Medtem ko je 42 % bolnikov s Cushingovo boleznijo, zdravljenih s pasireotidom, začelo jemati antidiabetična zdravila, je to storilo le 11 % primerjalne skupine.

Obstajajo številni dejavniki, ki lahko vplivajo na verjetnost in resnost hiperglikemije, ki jo povzroči pasireotid. Ko bo izdelek dozorel, bodo ljudje s sladkorno boleznijo ali motnjami spremljanja glukoze nedvomno doživeli hujšo hiperglikemijo. Pri osnovni akromegaliji so bile ravni HbA1c pri posameznikih s sladkorno boleznijo ali oslabljeno obstrukcijo glukoze boljše od tistih pri posameznikih z normalno jakostjo glukoze.

Hiperglikemijo, ki jo povzroči pasireotid, lahko poleg tega povzročijo druge klinične lastnosti, kot so starost, podatki o teži (ITM) in družina, ki podpira sladkorno bolezen. Pri bolnikih s Cushingovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z njim, so bolj uveljavljena starost in višji ITM obravnavali kot povezana z resnejšim tveganjem hiperglikemije.

Na ponovitev in resnost hiperglikemije lahko vplivata tudi resnost in trajanje zdravljenja z izdelkom. Izdelek v višjem delu (900 mg dvakrat na dan) je bil povezan z večjo stopnjo izbirnih učinkov, povezanih s hiperglikemijo, v osnovni Cushingovi bolezni kot izdelek na nižjem segmentu (600 mg dvakrat na dan). Tako so ocene, ki jih je mogoče potrditi, pokazale večjo možnost sladkorne bolezni pri bolnikih, zdravljenih s pasireotidom.

Bistvenega pomena je vedeti, da kljub dejstvu, da je njegova uporaba povezana z neposrednim ponovnim pojavom hiperglikemije, lahko velika večina bolnikov z ustrezno povezavo doseže urejenost glikemije. Da bi nadzorovali raven glukoze, je 68 % bolnikov s Cushingovo boleznijo in hiperglikemijo imelo izbiro med jemanjem sovražnika zdravila za sladkorno bolezen ali jemanjem manj zdravila.

Za razsvetlitev odločnosti pacientov, presejanja in tehnik nadzora je temeljnega pomena dobro razumevanje ponavljanja in resnosti hiperglikemije, ki jo povzroča. Morda bo mogoče omejiti vpliv tega neizogibnega rezultata in delati na razumevanju rezultatov z identifikacijo bolnikov, pri katerih se bo neizpodbitno razvila sladkorna bolezen, povzročena z izdelkom, z dokončanjem ustreznega presejanja in resničnim pregledom, začetkom kratkih in prepričljivih posegov, kadar je to potrebno.

Obvladovanje sladkorne bolezni, ki jo povzroča pasireotid, zahteva zapleten postopek, ki vključuje zagotavljanje bolnikov, odkrivanje in intervencijske okvire. Z uporabo proaktivne in individualizirane strategije upravljanja je morda mogoče povečati obnovitvene lastnosti izdelka, hkrati pa zmanjšati tveganje za hiperglikemijo in njeno resnost.

Izbira bolnika je bistven prvi korak pri obravnavi tveganja za sladkorno bolezen, ki jo povzroča pasireotid. Bolniki morajo pred začetkom zdravljenja opraviti celovito presnovno oceno, vključno s testiranjem na sladkorno bolezen in moteno toleranco za glukozo. Bolniki, ki so bolj izkušeni, imajo višjo težo (ITM) ali imajo sladkorno bolezen, bodo morda potrebovali sisteme za bolj intenzivno preverjanje in posredovanje. Poleg tega lahko bolniki, ki imajo v družini sladkorno bolezen ali imajo druge dejavnike hazardiranja, kot je sladkorna bolezen, prav tako potrebujejo te tehnike.

Rutinsko spremljanje glikemičnih meja je bistvenega pomena za bolnike, za katere se domneva, da so primerni kandidati za zdravljenje z izdelkom. Na začetku zdravljenja je treba oceniti bolnikovo raven glukoze v plazmi in HbA1c na tešče, pogostost spremljanja pa je treba prilagoditi bolnikovemu profilu tveganja. V uvodu Cushingove bolezni bi se hiperglikemija običajno zgodila v prvih nekaj mesecih zdravljenja, pri čemer je pomembno kratko in zanesljivo opazovanje v tem pomembnem času.

V primeru, da se hiperglikemija pojavi, medtem ko je predvidena, naj bi kratkotrajno zdravljenje preprečilo, da bi stanje napredovalo do bolj nezaslišanih neskladij glukoze. Pri sestavljanju posebnega načrta zdravljenja hiperglikemije, ki jo povzroči izdelek, je treba na vsak način upoštevati resnost zvišanja glukoze, bolnikovo osnovno presnovno stanje in druge klinične elemente.

Spremembe v prehrani in bolj aktivno delo so lahko glavni načini zdravljenja bolnikov z blago hiperglikemijo. Za nadaljnje izboljšanje odzivnosti na inzulin je treba bolnike poučiti o pomenu ohranjanja zdrave prehrane, osredotočanja na kompleksne sladkorje in vlaknine ter redne telesne dejavnosti.

V primeru, da samo spremembe načina življenja ne zadostujejo za doseganje glikemičnega nadzora, so morda potrebna farmakološka posredovanja. Metformin, inzulinski senzibilizator, je ogromen kos časa prva linija zdravljenja zaPasireotid-spodbudi sladkorno bolezen, zlasti pri bolnikih z nižjimi ravnmi glukoze. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom, se je pokazalo, da metformin dodatno spodbuja pozornost do insulina in znižuje raven HbA1c.

Razvoj alternativnih antidiabetičnih zdravil je lahko ključen za bolnike s hujšo hiperglikemijo ali tiste, ki se na metformin ne odzovejo dovolj. Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), ki preoblikujejo proizvodno zmogljivost inkretina, so dokazali jamstvo pri uravnavanju hiperglikemije, ki jo povzroči pasireotid. V majhni študiji bolnikov s Cushingovo boleznijo, zdravljenih s pasireotidom, je razširitev zaviralca DPP-4 vildagliptina povzročila temeljne spremembe v nadzoru glikemije.

Bolniki s hudo hiperglikemijo ali tisti s sladkorno boleznijo, ki je napredovala v daljšem časovnem obdobju, lahko občasno potrebujejo zdravljenje z insulinom, da bi dosegli bolj obvladljivo raven urejenosti glikemije. Pri načrtovanju insulinskih režimov je treba upoštevati profil glukoze vsakega bolnika, dejavnike življenjskega sloga in druge klinične značilnosti.

Njegovo prekinitev ali znižanje je lahko bistvenega pomena za nekatere bolnike, ne glede na farmakološka zdravila. Zmanjšanje odmerka izdelka je izboljšalo nadzor glikemije v podskupini udeležencev preskušanja Cushingove bolezni, pri katerih se je razvila hiperglikemija. Vendar je treba oceniti vsak posamezen primer, da se ugotovi, ali ga je treba zmanjšati ali prekiniti zaradi možnosti nenadzorovane hiperglikemije.

Redno razvijanje in spreminjanje postopkov odbora je bistvenega pomena za zagotavljanje optimalnega nadzora glikemije in omejevanje dolgotrajne zmedenosti sladkorne bolezni, ki jo povzroča pasireotid. Bolnike je treba opozoriti na samokontrolo ravni glukoze v krvi, jemanje predpisanih zdravil in obveščanje zdravnika o kakršnih koli novih ali poslabšanih simptomih.

Če upoštevamo vse skupaj, odbor za sladkorno bolezen, ki jo povzroča Pasireotid, zahteva proaktivno, individualizirano in raznoliko metodologijo. Mogoče je mogoče omejiti verjetnost in resničnost hiperglikemije, povezane zPasireotiduporabo ob spodbujanju podpornih koristi tega novega osnovnega somatostatina s skrbnim izbiranjem pacientov, dokončanjem ustreznih pristopov opažanja in posredovanja ter sodelovanjem v doslednih dogodkih in spremembah načrtov vodij.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... in Boscaro, M. (2012). 12-mesečna študija 3. faze pasireotida pri Cushingovi bolezni. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... in študijska skupina Pasireotide C2305. (2014). Pasireotid v primerjavi z nadaljevanjem zdravljenja z oktreotidom ali lanreotidom pri bolnikih z neustrezno nadzorovano akromegalijo (PAOLA): randomizirano preskušanje faze 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hiperglikemija, povezana s pasireotidom: rezultati mehanistične študije pri zdravih prostovoljcih. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... in Biller, BM (2017). Dolgotrajno zdravljenje Cushingove bolezni s pasireotidom: 5-leto je rezultat odprte podaljšane študije preskušanja faze III. Endokrini, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemija, povzročena s pasireotidom pri bolnikih s Cushingovo boleznijo ali akromegalijo. Hipofiza, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C. in Golor, G. (2014). Obvladovanje hiperglikemije, povezane s pasireotidom (SOM230): študija zdravih prostovoljcev. Raziskave sladkorne bolezni in klinična praksa, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... in Salenave, S. (2017). Zdravljenje hiperglikemije pri Cushingovi bolezni: predlogi strokovnjakov o uporabi pasireotida. Diabetes & metabolism, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA in Brueggen, J. (2012). Učinki analogov somatostatina na homeostazo glukoze pri podganah. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... in Tanaka, Y. (2021). Inhibicija DPP-4 izboljša hiperglikemijo, ki jo povzroča zdravljenje s pasireotidom: poročilo o primeru akromegalije. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports, 2021 (1), 20-0202.

10. Khoo, B. in Grossman, A. (2019). Pasireotid pri zdravljenju Cushingove bolezni. Strokovni pregled endokrinologije in metabolizma, 14(3), 169-179.