Kapsula oktreotida

Kot ligand se oktreotid najprej veže na SSTR2 (ali SSTR5) na površini celične membrane gladkih mišic visceralnih žil, kar povzroči konformacijsko spremembo v receptorju in aktivira Gi/o inhibitorni protein G, povezan z receptorjem. To je začetni korak celotnega signala za krčenje žil, specifični mehanizem pa je naslednji:
SSTR spada med G protein sklopljene receptorje (GPCR) in njegov intracelularni segment se veže na Gi/o protein (sestavljen iz podenot alfa, beta in gama). Ko je v stanju mirovanja, se protein Gi/o veže na GDP in je neaktiven.

Po vezavi oktreotida na SSTR se spremeni konformacija receptorja, kar spodbuja sproščanje GDP iz podenote proteina Gi/o in vezavo na GTP, s čimer se aktivira protein Gi/o (podenota je ločena od podenot in in igra svoje vloge).

Aktivacija proteina Gi/o je ključni prvi korak pri krčenju visceralnih krvnih žil z oktreotidom, njegova glavna funkcija pa je "zaviranje ekscitatornih signalnih poti in aktiviranje signalnih poti, povezanih s krčenjem", s čimer se postavi temelj za poznejše krčenje gladkih mišic žil. Mehanizem aktivacije proteina Gi/o je skladen z inhibicijo izločanja hormonov, vendar se nadaljnje signalne poti osredotočajo drugače (inhibicija hormona se osredotoča na zaviranje proizvodnje cAMP, medtem ko se vaskularna konstrikcija osredotoča na uravnavanje koncentracije kalcijevih ionov in kontraktilne proteinske aktivnosti gladkih mišic).

Aktivirana podenota alfa proteina Gi/o neposredno zavira aktivnost adenilat ciklaze (AC) v gladkih mišičnih celicah žil.
Glavna funkcija adenilat ciklaze je katalizirati ATP za ustvarjanje cAMP (cikličnega adenozin monofosfata), ki je sekundarni posrednik, ki "zavira kontrakcijo žilnih gladkih mišic". Ko se koncentracija cAMP poveča, aktivira protein kinazo A (PKA), ki dodatno fosforilira proteine, povezane s krčenjem gladke mišice (kot je kinaza lahke verige miozina), zavira kontrakcijo gladke mišice in vodi do vaskularne dilatacije.

Oktreotid zavira AC in zmanjša nastajanje cAMP, s čimer ublaži zaviralni učinek cAMP na krčenje gladkih mišic žil in ustvari pogoje za krčenje gladkih mišic. Medtem pa zmanjšanje cAMP zavira tudi sprostitev vaskularnih gladkih mišičnih celic, kar dodatno poveča učinek vaskularne kontrakcije.
Ko se pri cirozi pojavi portalna hipertenzija, se koncentracija cAMP v visceralnih krvnih žilah občutno poveča (zaradi stimulacije aktivacije AC s snovmi, kot sta vazoaktivni intestinalni peptid in glukagon), kar vodi do nenehne dilatacije visceralnih krvnih žil in povečanega pretoka krvi. Oktreotid lahko neposredno obrne to patološko stanje in spodbuja vaskularno zoženje z zaviranjem AC in zmanjšanjem proizvodnje cAMP.

Aktivirana podenota proteina Gi/o - se veže na fosfolipazo C (PLC) v gladkih mišičnih celicah žil in aktivira aktivnost PLC.
Po aktivaciji PLC katalizira hidrolizo fosfatidilinozitol 4,5-difosfata (PIP2) na celični membrani, pri čemer nastaneta dva sekundarna posrednika: inozitol trifosfat (IP3) in diacilglicerol (DAG).
Funkcija IP3: difundira v endoplazmatski retikulum (rezervoar za shranjevanje kalcija) znotraj celice, se veže na receptor IP3 na endoplazmatskem retikulumu, spodbuja sproščanje shranjenih kalcijevih ionov iz endoplazmatskega retikuluma in hitro poveča znotrajcelično koncentracijo kalcijevih ionov (ki je glavni vir znotrajceličnih kalcijevih ionov višina).

Funkcija DAG je aktivirati protein kinazo C (PKC) v celicah, ki dodatno fosforilira proteine, povezane s kontrakcijo gladkih mišic žil, poveča sposobnost kontrakcije gladkih mišic in spodbuja odpiranje kalcijevih kanalov na celični membrani, kar pomaga pri povečanju zunajceličnega dotoka kalcijevih ionov.
Ta pot je ključna pot, prek katere oktreotid spodbuja krčenje gladkih mišic žil. S sinergističnim učinkom IP3 in DAG hitro poveča znotrajcelično koncentracijo kalcijevih ionov in sproži proces krčenja gladkih mišic.

Aktivirana podenota proteina alfa Gi/o neposredno zavira navznoter rektifikacijske kalijeve kanale (GIRK) in odloženo rektifikacijske kalijeve kanale na membrani žilnih gladkih mišičnih celic.
Naloga kalijevih kanalčkov je spodbujanje iztoka kalijevih ionov in vzdrževanje potenciala mirovanja (negativnega potenciala) celične membrane. Ko so kalijevi kanali inhibirani, se iztok kalijevih ionov zmanjša, potencial celične membrane pa se premakne iz potenciala mirovanja (-70~-80mV) v smer depolarizacije (potencial se poveča na -50~-60mV).

Po depolarizaciji celične membrane se aktivirajo napetost{0}}odvisni kalcijevi kanali (predvsem kalcijevi kanali tipa L-) na celični membrani, ki spodbujajo dotok zunajceličnih kalcijevih ionov, dodatno povečajo znotrajcelično koncentracijo kalcijevih ionov in povečajo kontraktilni učinek žilnih gladkih mišic.
Ko se pri jetrni cirozi pojavi portalna hipertenzija, se poveča aktivnost kalijevih kanalčkov gladkih mišičnih celic visceralnih žil, poveča se iztok kalijevih ionov, hiperpolarizacija celične membrane povzroči zaprtje kalcijevih kanalčkov, zmanjšan dotok kalcijevih ionov, sprostitev gladkih mišic in vaskularno dilatacijo.Kapsula oktreotidazavira kalijeve kanale, obrne hiperpolarizacijo celične membrane, spodbuja odpiranje kalcijevih kanalčkov in zagotavlja dovolj kalcijevih ionov za krčenje gladkih mišic.

Dušikov oksid (NO) je močan vazodilatator. Med portalno hipertenzijo pri jetrni cirozi se izločanje NO s strani visceralnih endotelijskih celic znatno poveča, kar vodi v stalno širjenje visceralnih krvnih žil, povečan pretok krvi in ​​poslabšanje portalne hipertenzije. Oktreotid posredno poveča kontraktilni učinek visceralnih krvnih žil z zaviranjem nastajanja NO, zmanjšanjem vazodilatacije, specifični mehanizem pa je naslednji:
Po vezavi na SSTR2 oktreotid zavira aktivnost endotelijske sintaze dušikovega oksida (eNOS) prek proteina Gi/o - eNOS je ključni encim pri sintezi NO v endotelnih celicah. Po zaviranju njegove aktivnosti se sinteza in sproščanje NO bistveno zmanjšata.

Po zmanjšanju NO oslabi njegov vazodilatatorni učinek na gladke mišice žil, oslabijo pa tudi učinki "zaviranja odpiranja kalcijevih kanalčkov" in "spodbujanja nastajanja cAMP", ki jih posreduje NO, kar dodatno poveča vazokonstrikcijski učinek oktreotida.
Poleg tega lahko oktreotid tudi zavira izražanje inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS), zmanjša nastajanje NO, ki ga povzročijo vnetni dejavniki, kot sta TNF - in IL-6, prepreči visceralno vaskularno dilatacijo, ki jo povzročajo vnetne reakcije, in dodatno stabilizira visceralno vaskularno napetost.