Injekcija artesunataje pol-sintetični v vodi-topen derivat artemisinina. Svetovna zdravstvena organizacija in regulativni organi za zdravila po vsem svetu ga priporočajo kot-terapevtsko sredstvo prve izbire za hudo malarijo, odlikuje ga hiter začetek, visoka varnost in nizka odpornost na zdravila ter se pogosto uporablja pri nujnem zdravljenju hudih okužb s Plasmodium falciparum pri odraslih in otrocih. Z napredkom v tehnologijah farmakoloških raziskav je akademska skupnost presegla svoj edini profil proti-malariji.
Kopiči se dokazi, ki razkrivajo, da ima izdelek številne farmakološke dejavnosti, vključno z proti-vnetjem, proti-tumorjem, proti-fibrozi in imunsko regulacijo. Zanj so značilni edinstveni več-potni in več-tarčni učinki, zato je postalo raziskovalno žarišče na področju ponovne uporabe zdravil, ki ponuja nove raziskovalne smeri in možnosti uporabe za zdravljenje neodzivnih bolezni, kot so tumorji, avtoimunske motnje in poškodbe organov.
naš obrazec za izdelke
Artesunate COA
Ne-antimalarični farmakološki mehanizmi (osnovna razširitev za ponovno uporabo zdravil)
Regulacijski mehanizem oksidativnega stresa in programirana mreža celične smrti
Neuravnotežen oksidativni stres in motena programirana celična smrt predstavljata temeljno patološko osnovo tumorigeneze, poškodb organov in vnetnih lezij.Injekcija artesunataizvaja dvosmerne biološke učinke prek več-dimenzionalne modulacije ravni oksidativnega stresa in poseganja v različne programirane poti celične smrti, z izrazitimi lastnostmi, odvisnimi od celic- in tkiva- - to služi kot osrednji molekularni temelj, ki podpira njegovo ponovno uporabo. Nasprotno pa v celicah poškodovanega normalnega tkiva zmerno modulira oksidativni stres, zmanjšuje prekomerno apoptozo in izzove za-ščitne učinke na organe.
Takšni dvosmerni učinki se natančno ujemajo s patološkimi zahtevami različnih bolezni. Na splošno artesunat v nenormalno proliferirajočih in poškodovanih tumorskih celicah povzroči predvsem oksidativni stres in aktivira kaskade programirane celične smrti, da zavre celično proliferacijo in olajša apoptozo. Feroptoza predstavlja najbolj intenzivno raziskano smer v ne-antimalarijskih raziskavah artesunata in služi tudi kot univerzalno osrednjo pot, na kateri temeljijo njegove proti-tumorske in organ-zaščitne funkcije. Ferroptoza je nova oblika programirane celične smrti, ki je odvisna od preobremenitve z železom in kopičenja lipidne peroksidacije, ki se razlikuje od klasičnih poti apoptoze in piroptoze.
Artesunat aktivira feroptozo prek več mehanizmov. Po eni strani izrazito poveča labilno zalogo železa v celicah in poruši homeostazo železa; presežek prostega železa ustvarja obilo reaktivnih kisikovih vrst (ROS) preko Fentonove reakcije, kar poslabša oksidativno škodo. Po drugi strani pa posebej zavira izražanje in aktivnost GPX4, ključne regulativne beljakovine feroptoze, blokira pot očistka celičnih lipidnih peroksidov in povzroči množično kopičenje produktov lipidne peroksidacije, kar na koncu sproži feroptozo v ciljnih celicah. Ta mehanizem je bil obsežno potrjen v različnih tumorskih celičnih linijah, vključno s hepatocelularnim karcinomom, pljučnim rakom in rakom dojke, ki učinkovito zavirajo proliferacijo tumorja, invazijo in metastaze.
Medtem pri modelih miokardne, ledvične, jetrne in-reperfuzijske poškodbe ishemije artesunat zmerno uravnava feroptozo, da zajezi čezmerno feroptozo v normalnih celicah, ublaži oksidativno poškodbo organov in zagotovi zaščitne učinke.
Poleg feroptoze artesunat hkrati modulira več kanoničnih programiranih poti celične smrti, da tvori sinergistično regulativno mrežo. V mitohondrijski apoptotični poti artesunat poveča pro{1}}apoptotični Bax in zniža anti-apoptotični Bcl-2, poškoduje celovitost mitohondrijske membrane, spodbuja sproščanje citokroma C, aktivira kaskado kaspaze in inducira od mitohondrijev odvisno apoptozo v tumorskih celicah.
Blagi kratkotrajni-stres olajša popravilo celične poškodbe, medtem ko dolgotrajen intenziven stres sproži apoptozo tumorskih celic, kar omogoča specifično izločanje poškodovanih celic. Za uravnavanje piroptoze artesunat zavira aktivacijo ključnih piroptotičnih proteinov, zmanjšuje sproščanje vnetnih dejavnikov in blaži poškodbe tkiva, ki jih povzroči prekomerno vnetje. Poleg tega artesunat modulira avtofagijo in feritinofagijo. Posreduje razgradnjo feritina, da se sprosti prosto železo in dodatno okrepi feroptotične učinke; medtem pa zmerna aktivacija avtofagije v normalnih celicah odpravlja poškodovane organele in oksidativne produkte, lajša poškodbe zaradi oksidativnega stresa in dokonča svoj dvosmerno reguliran farmakološki sistem.
Mehanizmi vnetnih in prirojenih imunskih regulacijskih poti
Kronično vnetje in nenormalna aktivacija prirojene imunosti sta primarna sprožilca za sepso, avtoimunske bolezni in kronične poškodbe organov.Injekcija artesunatadvosmerno uravnava vnetne odzive in preoblikuje prirojeno imunsko homeostazo z zaviranjem pro-vnetnih poti in aktiviranjem antioksidativnih poti, kar predstavlja njegov osrednji mehanizem za zdravljenje vnetnih motenj. Njegovi glavni cilji delovanja so osredotočeni na kananične vnetne signalne kaskade in antioksidativne poti, kar omogoča zaviranje ojačanja vnetne kaskade pri izvoru in lajšanje vnetne infiltracije in poškodbe tkiva.
Kar zadeva zaviranje pro-vnetne poti, artesunat natančno blokira tri glavne vnetne osi: NF-κB, TLR4/MyD88 in inflamasom NLRP3. Kot glavni transkripcijski faktor, ki uravnava vnetje, NF-κB prebiva v citoplazmi v pogojih mirovanja; po nenormalni aktivaciji se premesti v jedro, da sproži prepisovanje številnih pro-vnetnih genov. Artesunat zavira jedrno translokacijo in fosforilacijo NF-κB, prekine transdukcijo vnetnega signala in zavira začetek vnetja v korenu. Pot TLR4/MyD88 deluje kot osrednji senzor za patogene- in signale-povezane s poškodbami.
Zdravilo zmanjša ekspresijo proteinov TLR4 in MyD88, zavira aktivacijo vnetnih signalnih kaskad in zmanjša vnetne odzive, ki jih povzročijo eksogeni in endogeni insulti. Inflammasom NLRP3 deluje kot kritično središče za ojačanje vnetja. Artesunat ovira sestavljanje in aktivacijo inflamasoma NLRP3 ter blokira zorenje in izločanje vnetnih citokinov, ki jih posreduje kaspaza-1-. Z uravnavanjem zgornjih poti artesunat bistveno zmanjša serumske in tkivne ravni ključnih pro-vnetnih dejavnikov, vključno s TNF-, IL-1 in IL-6, ter učinkovito lajša akutne vnetne nevihte in vztrajno kronično vnetje.
Za aktivacijo antioksidativne poti artesunat posebej sproži kaskado antioksidantov Nrf2/HO-1, da izvaja anti-oksidativne in anti-škodljive učinke. Nrf2 je osrednji transkripcijski faktor za preprečevanje oksidativnega stresa, ki uravnava izražanje antioksidativnih proteinov, kot so HO-1, SOD in GSH. Artesunat olajša jedrsko translokacijo Nrf2, poveča aktivnost antioksidantnih encimov HO-1, odpravi presežek znotrajceličnega ROS in zmanjša poškodbe tkiva, ki jih povzroči oksidativni stres. Prav tako zavira sekundarno vnetje, ki ga sproži oksidativni stres, in vzpostavi učinkovit cikel "protioksidacije in protivnetja".
Ta mehanizem je bil preverjen na modelih poškodb organov,-ki jih povzroča sepsa, poškodb pljuč, jeter in avtoimunskega vnetja, kar zagotavlja pomembno teoretično podporo za obvladovanje vnetnih bolezni.
Mehanizmi za preoblikovanje adaptivne imunosti
Disregulirana adaptivna imunost je ključni mehanizem, na katerem temelji tumorska imunska supresija in patogeneza avtoimunskih bolezni. S preoblikovanjem ravnovesja adaptivnih imunskih celic in moduliranjem tumorskega imunskega mikrookolja artesunat doseže dvosmerno regulacijo imunske funkcije in ima veliko vrednost pri proti-tumorski imunoterapiji in intervenciji proti avtoimunskim motnjam.
Njegovi učinki zajemajo več ključnih povezav, vključno z ravnovesjem podmnožice celic T, polarizacijo makrofagov in modulacijo imunske kontrolne točke, ki obnavlja imunsko homeostazo iz več dimenzij.
Ravnovesje Treg/Th17 služi kot znak adaptivne imunske homeostaze. Celice Treg posredujejo predvsem imunsko supresijo, medtem ko celice Th17 spodbujajo vnetne imunske odzive. Neravnovesje med obema predstavlja izrazito patološko značilnost avtoimunskih bolezni, kot sta revmatoidni artritis in Sjögrenov sindrom.
Z uravnavanjem ključnih transkripcijskih faktorjev, vključno s STAT3 in Foxp3, artesunat zavira nenormalno proliferacijo in diferenciacijo celic Th17, zmanjša izločanje pro-vnetnih citokinov, kot je IL-17, in zmerno izboljša delovanje celic Treg. Obnavlja imunsko ravnovesje Treg/Th17, zavira nenormalno avtoimunsko aktivacijo in lajša poškodbe avtoimunskega tkiva ter ponuja nove tarče za nehormonsko terapijo avtoimunskih bolezni.
Pri modulaciji tumorskega imunskega mikrookolja artesunat preoblikuje polarizacijski fenotip tumorsko{0}}povezanih makrofagov (TAM). Znotraj tumorskega mikrookolja se TAM pretežno polarizirajo proti fenotipu M2, ki spodbuja proliferacijo tumorja, invazijo in imunsko supresijo, medtem ko makrofagi M1 posredujejo pri proti-tumorskem imunskem nadzoru.
Injekcija artesunataučinkovito poganja polarizacijo TAM iz pro-tumorskega fenotipa M2 v proti-tumorski fenotip M1, uravnava izražanje makrofagnih markerjev M1, krepi imunsko citotoksičnost znotraj tumorskega mikrookolja in ovira imunski pobeg tumorja. Medtem zdravilo izrazito zavira izražanje PD-L1 v tumorskih celicah, blokira os imunske kontrolne točke PD-1/PD-L1 in obrne imunsko supresijo v tumorskem mikrookolju. Aktivira proti-tumorsko imunsko aktivnost celic CD8+ T in celic NK ter izkazuje sinergistično protitumorsko učinkovitost v kombinaciji z zaviralci imunskih kontrolnih točk, kar predstavlja novo strategijo za kombinatorno imunoterapijo tumorjev.
Mehanizmi, ki uravnavajo poti več-organske fibroze
Organska fibroza predstavlja skupno patološko spremembo v končni fazi različnih kroničnih bolezni, za katero je značilna nenormalna aktivacija fibroblastov in čezmerno odlaganje zunajceličnega matriksa, kar na koncu vodi do strukturnega uničenja organa in funkcionalne okvare. Artesunat zavira napredovanje fibroze z modulacijo dveh osnovnih fibrotičnih poti: TGF- /Smad in PI3K/Akt/mTOR ter kaže izrazito anti-fibrotično aktivnost pri modelih fibroze jeter, ledvic, pljuč, oči in drugih organov.
Pot TGF- /Smad je klasična jedrna kaskada, ki poganja fibrogenezo. Nenormalno povišan TGF- sproži fosforilacijo spodnjih proteinov Smad, olajša proliferacijo in aktivacijo fibroblastov ter povzroči masivno sintezo in odlaganje kolagena tipa I in tipa III. Artesunat bistveno zmanjša izražanje TGF-, zavira fosforilacijo Smad2 in Smad3, ovira jedrsko translokacijo signalov Smad in hkrati poveča izražanje anti-fibrotičnega proteina Smad7. Prekinja fibrotično signalno transdukcijo pri izvoru, zavira aktivacijo fibroblastov in odlaganje kolagena ter obrne zgodnje patološke spremembe fibroze organov.
Pot PI3K/Akt/mTOR deluje kot vitalna pomožna kaskada, ki uravnava celično proliferacijo in fibrotično preoblikovanje. Nenormalna aktivacija te poti spodbuja preživetje in proliferacijo fibroblastov ter poslabša kopičenje zunajceličnega matriksa. Artesunat učinkovito zavira fosforilacijo in aktivacijo proteinov PI3K, Akt in mTOR, blokira nenormalen prenos signala na poti, zadržuje nenormalno proliferacijo in aktivacijo fibroblastov ter zmanjša odlaganje komponent matriksa, kot sta kolagen in fibronektin. Obstoječe študije potrjujejo, da artesunat blaži patološke lezije pri jetrni fibrozi, ledvični intersticijski fibrozi in pljučni fibrozi prek zgornjih dvojnih poti.
Poleg tega zavira nastajanje brazgotin in ohranja delovanje organov v modelih očesne fibroze, vključno s fibrozo roženice in fibrozo mrežnice, ter ima širok{0}}spekter potenciala za anti-fibrotične aplikacije.
Vrhunski-mehanizmi neposrednih beljakovinskih tarč (nedavni napredek)
Prejšnje študije so na splošno domnevale, da so ne-antimalarični učinki artesunata v glavnem odvisni od posrednih ROS{1}}odzivov celičnega stresa, brez dobro-definiranih neposrednih molekularnih tarč. Ta omejitev je ovirala mehanično pojasnjevanje in raziskave natančnih zdravil.
V zadnjih letih je bilo z uporabo natančnih tehnologij molekularnih interakcij, vključno s CETSA, SPR in proteomskim presejanjem z visoko-prepustnostjo, uspešno identificiranih več neposredno vezavnih proteinskih tarč artesunata. Te ugotovitve kršijo tradicionalno razumevanje posrednih učinkov, pojasnjujejo temeljne mehanizme njegovih neposrednih molekularnih interakcij in pospešujejo farmakološke raziskave proti natančnim molekularnim nivojem.
NEDD4L je ena od potrjenih glavnih neposrednih tarč artesunata. Kot ubikvitin ligaza E3 sodeluje pri uravnavanju številnih bioloških procesov, vključno s celično proliferacijo, imunostjo in fibrozo.
Artesunat se neposredno veže na NEDD4L, modulira njegovo ubikvitinacijsko aktivnost, s čimer posreduje razgradnjo in funkcionalno preoblikovanje nižjih ciljnih proteinov ter sodeluje pri bioloških učinkih, kot sta zatiranje tumorja in imunska regulacija. SEC23A je še ena ključna neposredna tarča, na novo odkrita v zadnjih letih. Ta protein je vključen v celični transport in izločanje beljakovin. Artesunat neposredno sodeluje s SEC23A, da moti promet beljakovin v tumorskih celicah, zavira izločanje onkogenih proteinov in posledično zaustavi proliferacijo in invazijo tumorskih celic.
Raziskave in razvoj artemisinina izvirajo iz kitajske pobude za raziskave zdravil proti-malariji v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja. Znanstvene skupine so ekstrahirale in izolirale artemisinin, proti-malarični aktivni monomer, iz tradicionalne kitajske rastline Artemisia annua, s čimer so premagale takratni klinični izziv odpornosti proti-malariji.
Kljub temu ima naravni artemisinin izjemno slabo topnost v vodi, nizko biološko uporabnost in omejene poti dajanja, zaradi česar ne izpolnjuje kliničnih zahtev za nujno zdravljenje hude malarije. Da bi optimizirali sposobnost uporabe zdravil, so raziskovalci izvedli strukturno modifikacijo artemisinina in sintetizirali artesunat, pol-sintetični derivat z močno izboljšano topnostjo v vodi z reakcijo esterifikacije. Uspešno so bile razvite formulacije za injiciranje, ki so popolnoma odpravile oviro intravenskega dajanja naravnega artemisinina.
V osemdesetih letih prejšnjega stoletja je izdelek prestal farmakološko, toksikološko in klinično preizkušanje, ki je potrdilo njegove prednosti močne, hitre učinkovitosti proti -malariji in nizke toksičnosti, ter je bil postopoma uveden v klinično prakso.
To zdravilo, ki je bilo naknadno potrjeno z globalnimi več-centričnimi kliničnimi preskušanji, ki jih sponzorira WHO, je bilo vključeno v globalne smernice za obvladovanje hude malarije in je postalo univerzalno uporabljeno glavno zdravilo proti-malariji po vsem svetu.
V zadnjih dveh desetletjih so s poglabljanjem temeljnih raziskav nenehno raziskovali njegove ne-protimalarične farmakološke dejavnosti, kar je omogočilo njegovo preobrazbo iz-čudežnega zdravila proti-malariji z enim samim namenom v terapevtsko sredstvo za več-indikacije.
pogosta vprašanja
Za kaj se uporablja injekcija artesunata?
+
-
Uporablja seza zdravljenje hude malarije. To zdravilo se uporablja tudi skupaj z drugimi zdravili (npr. zdravilom 8-aminokinolin) za zdravljenje hude malarije, ki jo povzroča Plasmodium ovale ali Plasmodium vivax. Asumax spada v skupino zdravil, znanih kot antimalariki.
Koliko dni se daje injekcija asumaxa?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1 %, IV zdravljenje z artesunatom je treba nadaljevati s priporočenim odmerkom enkrat na dan anajveč sedem dnidokler gostota parazitov ni manjša ali enaka 1 %. Odmerki, dani ob 0, 12 in 24 urah, se štejejo kot en dan, kar pomeni do šest dodatnih dni.
Kakšni so stranski učinki?
+
-
Takoj se posvetujte s svojim zdravnikom, če imate vi ali vaš otrok bolečine v hrbtu, nogi ali želodcu, krvaveče dlesni, mrzlico, temen urin, težave z dihanjem, zvišano telesno temperaturo, splošno otekanje telesa, glavobol, izgubo apetita, slabost ali bruhanje, krvavitve iz nosu, bledo kožo, vneto grlo, nenavadno utrujenost ali šibkost ali rumene oči ali kožo.
Priljubljena oznake: injekcija artesunata, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, trgovina na debelo, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo