Kisspeptin-10 sprej

Rak dojk je maligni tumor z največjo pojavnostjo pri ženskah. TNBC je glavna indikacija pršila KP-10 zaradi pomanjkanja hormonskega receptorja, negativnega HER2, visoke stopnje metastaz (metastaze v pljučih/jetrih/možganih) in slabe prognoze.
Učinek in vitro: Za celice TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157) lahko dajanje simuliranega pršila KP-10 (10-100 nM) zavre celično migracijo za 60 % -80 %, zmanjša invazijo za 70 %, inducira apoptozo za 40 % in obrne fenotip EMT.

Poskusi na živalih in vivo: model miši s ksenotransplantacijo TNBC, pršilo za nos KP-10 (100 μg/razpršilo, dvakrat na dan, traja 6 tednov), število nodulov pljučnih metastaz se je zmanjšalo za 85 % -95 %, stopnja inhibicije metastaz v jetrih je dosegla 80 %, volumen tumorja zmanjšan za 40 % -50 %, obdobje preživetja miši pa se je podaljšalo za 30 % -40 %.
Potencial klinične transformacije: klinični vzorci so potrdili, da je bila pozitivna stopnja izražanja GPR54 v tkivu TNBC 65 %, stopnja inhibicije metastaz pršila KP-10 pri GPR54 pozitivnih bolnikih s TNBC pa je bila znatno višja kot pri negativnih bolnikih, kar se lahko uporablja kot pomožno zdravljenje po operaciji za preprečevanje ponovitve in metastaz.

Melanom je najbolj maligni in hitro metastazirajoči kožni tumor z zgodnjimi metastazami v pljučih, jetrih in možganih ter nizko 5-letno stopnjo preživetja. Gen KISS1 so najprej našli pri melanomu. Pršilo KP-10 ima močan naravni zaviralni učinek na metastaze melanoma.
Specifičnost mehanizma: gen KISS1 je pri metastatskem melanomu popolnoma metiliran in utišan. KP-10 pršilo lahko aktivira demetilacijski signal prek GPR54, obnovi endogeno izražanje KISS1, oblikuje pozitivno povratno informacijo "eksogeni KP-10 → endogena aktivacija KISS1 → inhibicija metastaz" in učinkovito blokira metastaze.

Učinek in vivo: mišji model metastaz pljučnega melanoma B16, pršilo za inhaliranje aerosola KP-10 (50 μg/krat, dvakrat na dan, 4 tedne), število nodulov pljučnih metastaz se je zmanjšalo za 90 % -95 %, skoraj popolnoma blokira pljučne metastaze; Primarna stopnja zaviranja rasti tumorja je 50 % in ni pomembnih toksičnih reakcij.
Klinična vrednost: Lahko se uporablja kot adjuvantna terapija za melanom po operaciji za odstranitev mikro metastaz; Ali pa lahko paliativno zdravljenje v pozni fazi upočasni napredovanje metastaz in podaljša preživetje.

Rak endometrija je pogost maligni tumor v ženskem reproduktivnem traktu, ki je nagnjen k globoki mišični infiltraciji, limfnim metastazam in oddaljenim metastazam v pozni fazi. Nizka izraženost KISS1/GPR54 je tesno povezana s slabo prognozo. Pršilo KP-10 zavira metastaze raka endometrija z zaviranjem invazije rakavih celic, blokiranjem limfne angiogeneze in obračanjem EMT.
Učinek in vitro: KP-10 lahko zavira invazijo, ki jo povzroči SDF-1 (stopnja inhibicije 70 % -80 %), zmanjša aktivnost MMP-2 in MMP-9, poveča ekspresijo E-kadherina in zavira celično migracijo v rakavih celicah endometrija (Ishikawa, RL95-2).

Učinek in vivo: model ksenotransplantacije raka endometrija, pršilo za ustno sluznico KP-10 (100 μg/krat, dvakrat na dan, 6 tednov), stopnja limfnih metastaz se je zmanjšala za 60 %, stopnja inhibicije oddaljenih metastaz (pljuča/jetra) je dosegla 75 % in globina invazije tumorja se je znatno zmanjšala.
Klinični pomen: Lahko se uporablja za preprečevanje limfnih mikrometastaz po zgodnji operaciji raka endometrija; Kombinirana radioterapija in kemoterapija v pozni fazi lahko okrepi zaviranje metastaz in izboljša prognozo.

Rak prostate je nagnjen k metastazam v kosteh (z incidenco 80 %), kar povzroči bolečine v kosteh, zlome, kompresijo hrbtenjače in resno vpliva na kakovost življenja. Pršilo KP-10 lahko zavira kostne metastaze raka prostate z zaviranjem invazije celic raka prostate, blokiranjem kemotakse kostnega mikrookolja in zaviranjem aktivnosti osteoklastov.

Značilnosti mehanizma: rakave celice prostate močno izražajo GPR54 in KP-10 lahko blokira kostno kemotakso, posredovano s CXCR4/SDF-1, in zavira migracijo rakavih celic v kostno tkivo; Istočasno zavira diferenciacijo in aktivnost osteoklastov, zmanjšuje uničenje kosti in lajša bolečine v kosteh.
Učinek in vivo: Mišji model kostnih metastaz raka prostate PC-3, pršilo za nos KP-10 (100 μg/krat, dvakrat na dan, 8 tednov), je zmanjšal število kostnih metastaz za 70 % -80 %, znatno zmanjšal stopnjo uničenja kosti, ublažil vedenje bolečine v kosteh miši in podaljšal obdobje preživetja za 25 %.

Kemoterapija je glavno zdravljenje napredovalih tumorjev, vendar so visoki odmerki zelo toksični, nagnjeni k odpornosti na zdravila in so slabo učinkoviti pri zdravljenju mikro metastaz. KP-10 sprej v kombinaciji s kemoterapijo (cisplatin, paklitaksel, doksorubicin) lahko sinergistično zavira metastaze, senzibilizira kemoterapijo, zmanjša odmerek kemoterapije in zmanjša toksičnost.

Mehanizem sodelovanja: KP-10 obrne EMT in obnovi občutljivost rakavih celic, odpornih na zdravila, na zdravila za kemoterapijo; Zavira tumorsko angiogenezo in poveča obogatitev kemoterapevtskih zdravil v tumorskih tkivih; Spodbujanje apoptoze rakavih celic in sinergijsko ubijanje rakavih celic s kemoterapevtskimi zdravili.
Kombinirani učinek: V modelu TNBC lahko pršilo KP-10 + paklitaksel v majhnih odmerkih (1/2 običajnega odmerka) zavre pljučne metastaze za 90 %, kar je boljše od samega paklitaksela (50 %) ali samega KP-10 (70 %); Doziranje kemoterapevtskih zdravil se je zmanjšalo za 50 %, toksičnost se je zmanjšala za 60 %, preživetje miši pa podaljšalo za 40 %.

Zelo metastatski tumorji (kot sta melanom in TNBC) imajo pogosto zmanjšano občutljivost na KP-10 zaradi utišanja metilacije genov KISS1/GPR54. V kombinaciji z demetilacijskimi zdravili (deksitabin, azacitidin) je reverzibilna transgena metilacija in navzgor regulirana ekspresija GPR54 znatno povečala učinek zaviranja prenosa pršila KP-10.

Mehanizem preobčutljivosti: Demetilacijska zdravila zavirajo DNA metiltransferazo, obnovijo ekspresijo gena KISS1/GPR54 in poskrbijo, da rakave celice ponovno izražajo GPR54, kar poveča občutljivost za KP-10 za 3-5 krat.
Kombinirani učinek: V modelu melanoma, deksitabin+KP-10 pršilo, je stopnja inhibicije pljučnih metastaz dosegla 95 %, bistveno več kot pri samem KP-10 (70 %); Ekspresija GPR54 se je povečala za 4-krat, stopnja apoptoze rakavih celic pa se je povečala za 2-krat.