Opiorfin tableta

Opiorfin je linearen peptid z majhno molekulo, sestavljen iz 5 aminokislin, z izmenjujočimi se polarnimi in hidrofobnimi ostanki, zaradi česar ima močno vodotopnost, visoko prepustnost tkiva in močno specifičnost zaviranja encimov. Kot endogeni aktivni peptid ga v glavnem kodirajo geni PROL1 in hSMR3A/B in se izraža na ključnih področjih, kot so žleze slinavke (submandibularna žleza/parotidna žleza, koncentracija 1–5 μM), cerebrospinalna tekočina, kri, vaskularni endotelij, hipotalamus, hipofiza, nadledvična žleza in tumorsko mikrookolje. Je osrednji posrednik, ki povezuje mrežo nevroendokrinih kardiovaskularnih tumorjev.

Inhibicija NEP: NEP je od cinkovega iona odvisna peptidaza na površini celične membrane, široko porazdeljena v vaskularnem endoteliju, gladkih mišicah in tumorskih celicah, odgovorna za razgradnjo enkefalina, snovi P, vazoaktivnega intestinalnega peptida (VIP) in peptida-povezanega s kalcitoninom (CGRP). Opiorfin zavira NEP pri IC5₅₀ 33 µM, blokira razgradnjo teh vazoaktivnih peptidov in podaljša njihovo razpolovno dobo (2–5 minut do več kot 30 minut).
Inhibicija APN: APN je član družine aminopeptidaz, porazdeljen v gladkih mišicah žil, imunskih celicah in tumorskih celicah. Prednostno razgrajuje N-terminalne aminokisline enkefalina, angiotenzina II in kemokinov. Opiorfin zavira APN z IC5₅₀ 65 μM, dodatno stabilizira endogene aktivne peptide in ojača vaskularno regulacijo in proti-tumorske signale.

Opiorfin se ne veže neposredno na opioidne receptorje, ampak namesto tega aktivira opioidne receptorje μ/δ/κ - z dvojno inhibicijo NEP/APN → obogatitev z endogenim enkefalinom → aktivacijo, medtem ko uravnava poti, kot so NO, cAMP, MAPK, NF - κ B, VEGF, ki tvorijo dvojno regulativno mrežo "opioidnih receptorjev odvisno+neodvisno", ki zajema tri ključne funkcije vazodilatacije, supresije tumorja in imunske regulacije.

Pot, odvisna od opioidnih receptorjev: Enkefalin nenehno aktivira endotelne/gladke mišične receptorje μ/δ - → spodbuja sproščanje NO, zmanjša intracelularni Ca ²⁺, aktivira kanale KATP → vazodilatacija; Aktivirajo kappa receptorje tumorskih/imunskih celic → zavirajo VEGF, zmanjšajo proliferacijo in povečajo imunost.
Neopioidna pot: neposredno zavira NEP/APN → zmanjša nastajanje angiotenzina II, blokira razgradnjo kemokinov, zavira vnetno sproščanje citokinov → izboljša vaskularno preoblikovanje, zavira tumorske metastaze in ublaži vnetno mikrookolje.

Vazodilatacijski učinekopiorfin tabletaje tkivno-specifičen (prednostno širi periferne/visceralne majhne krvne žile, koronarne arterije in pljučne arterije),-odvisen od-odmerka in dolgo-trajen (2-3 ure), z osnovnimi mehanizmi, ki pokrivajo štiri razsežnosti: od endotelija odvisna vazodilatacija, neposredna vazodilatacija gladkih mišic, nevralna regulacija in zaviranje sistem renin-angiotenzin.

Od endotelija odvisna relaksacija (jedro): opiorfin → inhibicija NEP/APN → obogatitev enkefalina → aktivacija endotelijskih μ/δ - opioidnih receptorjev → aktivacija eNOS, pospeševanje sinteze in sproščanja NO → difuzija NO v gladke mišice → aktivacija gvanilat ciklaze → povečanje cGMP → intracelularni Ca² ⁺ izliv, sprostitev gladkih mišic → vazodilatacija; NO hkrati zavira agregacijo trombocitov, proliferacijo gladkih mišic, endotelijsko apoptozo in ščiti vaskularni endotelij.
Neposredna sprostitev gladke mišice: opiorfin neposredno zavira Ca ²⁺ kanale gladke mišice L-tipa → zmanjša dotok Ca ²⁺; Aktivacija KATP kanalov → K ⁺ efluks → Hiperpolarizacija celične membrane → Zaviranje kontrakcije gladkih mišic in vazodilatacije; Ta učinek ni odvisen od endotelija in je še vedno učinkovit pri odstranjevanju endotelija iz krvnih žil.

Nevromodulacija in relaksacija: inhibicija NEP → kopičenje CGRP in VIP → aktivacija perivaskularnih živčnih končičev → sproščanje gena za kalcitonin-sorodnega peptida in vazoaktivnega intestinalnega peptida → vazodilatacija krvnih žil; Istočasno zaviranje prekomerne aktivacije simpatikusa → zmanjšanje sproščanja norepinefrina → znižanje žilnega tonusa.
Zaviranje renin angiotenzinskega sistema (RAS): zaviranje APN → povečana razgradnja in zmanjšana proizvodnja angiotenzina Ⅱ → blokiranje aktivacije receptorja AT1 → zaviranje vazokonstrikcije, zmanjšanje izločanja aldosterona, izboljšanje zadrževanja vode in natrija → znižanje krvnega tlaka in vaskularno preoblikovanje.

Vazodilatacijski učinek opiorfina ima ključne prednosti pri fiziološki regulaciji, ishemičnih boleznih, hipertenziji in tumorski mikrocirkulaciji, s trojnimi vrednostmi akutne vazodilatacije, dolgoročne-vaskularne zaščite in optimizacije mikrocirkulacije.
Širjenje perifernih žil: izboljša mikrocirkulacijo okončin, ublaži mehanizem ishemije: daje prednost širjenju kože, mišic in majhnih arterij/kapilar v okončinah → zmanjša periferni upor, poveča pretok krvi v okončinah in izboljša oskrbo tkiv s kisikom;

Zavirajo agregacijo trombocitov, adhezijo rdečih krvnih celic, zmanjšujejo viskoznost krvi in ​​preprečujejo nastanek mikrotrombov. Terapevtski učinek: model ishemije zadnje okončine podgane, Opiorphin (10 μg/kg, subkutana injekcija, enkrat na dan, 2 tedna) → pretok krvi v zadnji okončini se je povečal za 80 %, gostota kapilar se je povečala za 50 %, stopnja nekroze ishemičnih tkiv pa se je zmanjšala za 60 %; Znatno lahko izboljša ishemijo okončin pri sladkorni bolezni, Raynaudovo bolezen in obliteracijo arterioskleroze.

Dilatacija koronarne/pljučne arterije: ščiti miokard, izboljša mehanizem pljučne cirkulacije: razširi majhne koronarne žile → poveča prekrvavitev miokarda, izboljša oskrbo miokarda s kisikom, ublaži ishemijo miokarda; Razširite pljučno arterijo → zmanjšajte tlak v pljučni arteriji, ublažite obremenitev desnega srca in izboljšajte pljučno cirkulacijo; Zavirajo apoptozo miokardnih celic, ublažijo miokardialno fibrozo → ščitijo delovanje miokarda. Terapevtski učinek: reperfuzijski model miokardne ishemije podgane-, Opiorphin (5 μg/kg, intravenska injekcija) → zmanjšano območje miokardnega infarkta za 40 %, miokardne encime (CK-MB, LDH) za 50 % in incidenco aritmije za 70 %; Ima potencialno terapevtsko vrednost za koronarno srčno bolezen, angino pektoris in pljučno hipertenzijo.

Razširitev visceralnih krvnih žil: izboljša mikrocirkulacijo v jetrih, ledvicah in črevesju, ščiti organske mehanizme: razširi male krvne žile v jetrih, ledvicah in črevesju → poveča prekrvavitev organov, izboljša čiščenje presnovnih odpadkov in ščiti delovanje organov; Zavirajo ledvično fibrozo in poškodbe črevesne sluznice → ublažijo patološke poškodbe organov. Terapevtski učinek: model ledvične ishemije pri podganah, opiorphin → ledvični krvni pretok se je povečal za 60 %, kreatinin/sečninski dušik v krvi zmanjšal za 40 % in stopnja ledvične tubularne nekroze se je zmanjšala za 50 %; Ima pomožni izboljševalni učinek pri ishemiji jeter in ledvic, cirozi in sindromu razdražljivega črevesa.

Regulacija tumorske mikrocirkulacije: »Normalizirajte« krvne žile in izboljšajte perfuzijski mehanizem kemoterapije: Nizek odmerek opiorfina lahko »normalizira« nenormalne tumorske krvne žile (zmanjša zavitost, zmanjša permeabilnost, izboljša pretok krvi) → poveča perfuzijo zdravil pri kemoterapiji, zmanjša ekstravazacijo zdravil in izboljša učinkovitost kemoterapije; Visoki odmerki zavirajo tumorsko angiogenezo, zmanjšajo oskrbo s krvjo in zavirajo rast tumorja. Terapevtski učinek: Lewisov model pljučnega raka pri miših, nizek-odmerek opiorfina+cisplatina → koncentracija tumorskega zdravila se je povečala za trikrat, volumen tumorja zmanjšan za 70 % (samo cisplatin 40 %) in stopnja pljučnih metastaz zmanjšana za 60 %.