5-azacitidin, znan tudi kot azacitidin, je umetno sintetiziran analog citidina s kemijsko strukturo, podobno naravnemu citidinu, vendar z močnejšo biološko aktivnostjo. Kemična formula je C8H12N4O5, CAS 320-67-2, z molekulsko maso 244,21. Običajno beli ali skoraj beli kristalni prah, brez vonja in brez okusa. Njegova topnost je manjša v vodi, vendar višja v organskih topilih, kot sta etanol in metanol. Nestabilno v pogojih visoke temperature in vlažnosti, nagnjeni k razpadu ali poslabšanju. Ima več bioloških dejavnosti in široke možnosti uporabe. Uporablja se lahko kot zdravilo proti raku, epigenetsko raziskovalno orodje, imunski modulator, protivirusno zdravilo, nevroprotektivno sredstvo in zdravilo proti staranju. V prihodnosti bo z nenehnim napredkom in razvojem znanosti in tehnologije več novih uporabe 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1h)-eno odkrito in uporabljeno za praktično proizvodnjo, kar bo prispevalo k izboljšanju zdravja ljudi in kakovosti življenja.
|
|
|
|
Kemična formula |
C8H12N4O5 |
|
Natančna masa |
244 |
|
Molekularna teža |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Elementarna analiza |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-azacitidin, znan tudi kot 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1h) -om, je spojina s široko paleto bioloških aktivnosti in različne namene.
1. kot zdravilo proti raku
Je učinkovito zdravilo proti raku, ki se večinoma uporablja za zdravljenje hematoloških malignosti, kot je mielodisplastični sindrom (MDS). Lahko zavira aktivnost DNA metiltransferaze, zmanjša skupno stopnjo metilacije genoma, aktivira gene supresorja tumorja in zavira proliferacijo in širjenje tumorskih celic. Poleg tega lahko sproži tudi apoptozo tumorskih celic, poveča imunsko delovanje telesa in izboljša učinkovitost zdravljenja.
2. kot epigenetsko raziskovalno orodje
To je pomembno epigenetsko raziskovalno orodje, ki ga lahko uporabimo za preučevanje bioloških procesov, kot so regulacija genske ekspresije, diferenciacija celic in embrionalni razvoj. Lahko posebej zavira aktivnost DNA metiltransferaze, s čimer vpliva na status metilacije genoma in razkrije mehanizem metilacije v bioloških procesih.
3. Kot imunski modulator
Ima tudi imunski regulativni učinek, ki lahko izboljša imunsko delovanje telesa in izboljša odpornost na bolezen telesa. Lahko aktivira imunske celice, kot so T limfociti in NK celice, spodbuja proliferacijo in diferenciacijo imunskih celic ter poveča učinek ubijanja imunskih celic. Poleg tega lahko zavira tudi proizvodnjo imunosupresivnih dejavnikov, kot sta IL-10 in TGF- čakajo, da bi olajšali imunosupresivno stanje in izboljšali imunsko funkcijo telesa.
4. kot protivirusno zdravilo
Ima tudi protivirusne učinke in lahko zavira podvajanje in širjenje virusov. Lahko moti proces sinteze in replikacije virusne DNK, s čimer prepreči širjenje in širjenje virusa. Poleg tega lahko aktivira tudi protivirusni imunski odziv telesa in izboljša protivirusno sposobnost telesa.
5. kot nevroprotektivno sredstvo
Ima tudi nevroprotektivne učinke, ki lahko zmanjšajo škodo in smrt živčnih celic. Lahko zavira proces nevronske apoptoze in nekroze, ščiti nevrone pred učinki dejavnikov poškodb, kot so ishemija, hipoksija in vnetja. Poleg tega lahko spodbudi proces regeneracije in popravila živčnih celic, pospeši okrevanje nevronske funkcije.
6. kot zdravilo proti staranju
Ima tudi učinke proti staranju in lahko odloži proces staranja telesa. Lahko zmanjša celotno stopnjo metilacije genoma, aktivira ekspresijo genov za dolgo življenjsko dobo in genov proti staranju ter izboljša telesno antioksidativno sposobnost in presnovno raven. Poleg tega lahko spodbuja procese celične avtofagije in apoptoze, odpravlja starajoče se celice in odpadne materiale v telesu ter ohrani stabilnost in ravnovesje v telesnem okolju.
7. kot raziskovalno orodje na področju regenerativne medicine
Na področju regenerativne medicine ima tudi potencialno vrednost uporabe. Lahko aktivira potencial proliferacije in diferenciacije matičnih celic, spodbuja regeneracije tkiv in popravila. Na primer, pri zdravljenju srčno -žilnih bolezni lahko sproži proliferacijo in diferenciacijo miokardnih matičnih celic v miokardne celice ali vaskularne endotelne celice za popravilo tkivne strukture poškodovanega mesta; Glede na popravljanje živčnih poškodb lahko aktiviranje nevronskih matičnih celic spodbudi tudi proces regeneracije in popravila živčnega tkiva.
Sledijo podrobni koraki in ustrezne kemijske enačbe metode za pripravo 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one ali njegovih soli, topilnih kompleksov, hidratov ali polimorfnih oblik:
1. korak: sintetizirajte5-azacitidin
Prvič, metilsililirani 5-azacitozin je kombiniran z zaščitenim-D-furan riboza reagira v prisotnosti kovinskih lewis kislin, kot so aluminijev klorid, železni klorid, cinkov klorid, ta korak se običajno izvaja v organskih topilih, kot so metanol, etanol, etanol, etanol, etanol, etanol, acetonitlilj, ethanol, acetonitlilj, ethanol, acetonitrile, ethanol, acetonitrile, ethanol, acetonitrile in vrsta kovinske Lewisove kisline.
Kemična enačba je naslednja:
(Pogl3)3Greh4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Si-n4 (R, R') + 2X'
Med njimi (CH3) 3SIN4 je metilsililiran 5-azacitozin, Rx in R '- X' pa predstavljata zaščitene- dve zaščitni skupini D-furan riboza, X 'predstavlja halogenske ione (kot so kloridni ioni, brominski ioni itd.). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') predstavlja zaščiteni 54-amino-1- (-D-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -One.
2. korak: Brez zaščite
Nato se reakcije deprotekcije izvajajo z uporabo ustreznih kislin ali baz (na primer klorovodikove kisline, žveplove kisline, natrijevega hidroksida itd.) Za pretvorbo zaščitenih 4-amino-1- (-D-ribofuranozil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one v 5-azactidin. Ta korak se običajno izvaja v organskih topilih (kot so etanol, metanol itd.) Ali v vodi. Specifični reakcijski pogoji se lahko nekoliko razlikujejo glede na vrsto izbrane kisline ali baze.
Kemična enačba je naslednja:
(Pogl3)3Si-n4(R, r ') + h2o/oh-→ n4 (r, r ') + (ch3)3Sioh/oh- (pogl3)3Si
Med njimi N4 (R, R ') predstavlja 5 -azacitidin in (CH3) 3SIOH/OH - (CH3) 3SI predstavlja ustvarjene stranske proizvode.
3. korak: Čiščenje
Nazadnje je z ustreznimi metodami čiščenja, kot so kromatografija, rekristalizacija itd., 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H)-očistimo, da dobimo 5-azacitidin ali njegove soli, ki temeljijo na kovini. Specifična metoda čiščenja se lahko nekoliko razlikuje glede na izbrane pogoje topila in delovanja.
Kemična enačba je naslednja:
N4 (R, R') + H2O/topilo → n4 · H2O/topilo
Med njimi N4 · H2O/topilo predstavlja čisti 5-azacitidin hidratni ali topilni kompleks.
Zgoraj so podrobni koraki in ustrezne kemijske enačbe metode za pripravo 5-azacitidina ali njegovih soli, solvati, hidratov ali polikristalnih oblik. Treba je opozoriti, da se lahko posebni pogoji delovanja in topila razlikujejo glede na dejanske eksperimentalne pogoje. Priporočljivo je izvesti podrobne raziskave literature in optimizirati eksperimentalne pogoje pred poskusom.
Fizikalne in kemijske lastnosti
Videz in oblika
5-azacitidin je bel do belega kristalnega praška z določeno kristalno strukturo. Njegova čistost mora običajno doseči več kot 98%, da izpolni zahteve po raziskavah in kliničnih aplikacijah. Nekateri dobavitelji zagotavljajo izdelke s čistostjo, ki je še višja od 99,79%. Ta spojina je stabilna v suhem stanju, vendar se mora izogniti večkratnemu zamrzovanju in odtajanju, da se prepreči degradacijo.
Topnost in ph
Topnost:5-azacitidin je zlahka topen v dimetil sulfoksidu (DMSO), s topnostjo do 25 mg/ml; V vodi je rahlo topen (približno 10 mg/ml) in ima nizko topnost v organskih topilih, kot je etanol. Ta značilnost omejuje njegovo uporabo v nekaterih sistemih topila, vendar ga je mogoče izboljšati z optimizacijo formulacije (na primer uporaba mešanega topila DMSO/Water).
ph:Predvidena konstanta disociacije kisline (PKA) njene vodne raztopine je 13,46, kar kaže, da obstaja v anionski obliki v fizioloških pH pogojih (pH 7,4), kar lahko vpliva na njegovo interakcijo z biološkimi makromolekulami.
Termodinamične lastnosti
Tališča in temperatura razgradnje: Razpon tališča je 226-232 stopinj, temperatura razpadanja pa je blizu tališča, kar kaže na to, da je nagnjena k razgradnji pri visokih temperaturah. Zato je treba skladiščenje in prevoz strogo nadzorovati pri temperaturah pod -20 stopinj.
Vrelišča in parni tlak: Ocenjena vrelišča je 387,12 stopinj, parni tlak pa je izjemno nizek (25 stopinj je približno 1,57 × 10⁻³⁴ MMHG), kar kaže, da je njegova nestanovitnost lahko zanemarljiva, zaradi česar je primerna za dolgoročno skladiščenje.
Biokemične lastnosti
Mehanizem delovanja
Inhibicija metilacije DNA:5-azacitidin kot citidinski nukleozidni analog lahko vgradi v verigo DNA in tvori kovalentni kompleks z DNA metiltransferazo (DNMT), kar vodi do nepovratne inaktivacije encima. Ta proces obrne nenormalno metilacijo genov za supresorje tumorja in obnovi njihovo izražanje, s čimer zavira proliferacijo tumorskih celic.
Inhibicija sinteze RNA:Ta spojina se lahko vključi tudi v RNA, ki posega v delovanje ribosoma in zavira sintezo beljakovin. Ta dvojni mehanizem je zelo učinkovit pri ubijanju hitro delitve tumorskih celic.
Specifičnost celičnega cikla
5-azacitidin deluje predvsem na fazi S (faza sinteze DNK) celičnega cikla, kar inducira apoptozo z blokiranjem procesov podvajanja in transkripcije DNK. Napolmaksimalna zaviralna koncentracija (IC50) se razlikuje glede na vrsto celice, na primer IC50 za celice levkemije L1210 je 0,019 ug/ml, medtem ko lahko za nekatere trdne tumorske celične linije (na primer Panc-1 rakave celice trebušne slinavke) IC50 doseže več mikromol, kar lahko vpliva na celično tip in mikroelen.
Indukcija avtofagije
Študije so pokazale, da lahko 5-azacitidin aktivira avtofagično pot z razgradnjo medceličnih napačnih beljakovin in poškodovanih organelov, kar izboljša njegov protitumorski učinek. Ta lastnost ima potencialno vrednost uporabe v kombinirani terapiji, na primer, če se uporablja v kombinaciji z zaviralci avtofagije, lahko poveča učinek ubijanja na tumorske celice.
Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija in porazdelitev
Peroralna biološka uporabnost 5-azacitidina je izjemno nizka. Običajno se daje s podkožno injiciranjem ali intravensko injekcijo. Po dajanju se hitro porazdeli na vsa tkiva po telesu, z višjimi koncentracijami v jetrih, ledvicah in kostnem mozgu, kar je skladno z njegovim vzorcem porazdelitve pri protitumorskih tarčah.
Metabolizem in izločanje
Ta spojina se presnavlja predvsem v telesu z deaminacijo do neaktivnih izdelkov, razpolovni čas približno 3-4 ure. Metaboliti se v glavnem izločajo z urinom, majhna količina pa se izloči skozi iztrebke. Bolniki z ledvično insuficienco morajo prilagoditi odmerek, da se prepreči kopičenje toksičnosti.
Akutna strupenost za varnost in toksičnost
Akutna strupenost
Študije na živalih so pokazale, da je srednji smrtonosni odmerek (LD50) 5-azacitidina 572,3 mg/kg (oralna uporaba pri miših), kar kaže na to, da ima določeno stopnjo strupenosti. V kliničnih aplikacijah je treba odmerjanje strogo spremljati, da se prepreči prekomerna uporaba.
Kronična strupenost
Dolgotrajna uporaba lahko privede do neželenih reakcij, kot so zatiranje kostnega mozga ter disfunkcija jeter in ledvic. Poleg tega je razvrščen kot rakotvornik skupine 2A (morda rakotvornik za ljudi) in ga je treba uporabljati pod tesnim spremljanjem.
Posebna tveganja
5-azacitidinje teratogena in kontraindicirana pri nosečnicah. Pri ravnanju je treba nositi zaščitna oblačila, rokavice in očala, da se izognete vdihavanju prahu ali stika s kožo.
Priljubljena oznake: 5-Azacitidin CAS 320-67-2, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuti