Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je eden najbolj izkušenih proizvajalcev in dobaviteljev ligandrola (lgd-4033) na Kitajskem. Dobrodošli v veleprodajni prodaji visokokakovostnega ligandrola (lgd-4033) v razsutem stanju iz naše tovarne. Na voljo sta dobra storitev in razumna cena.
Ligandrol (LGD-4033)je selektivni modulator androgenih receptorjev (SARM), ki se uporablja predvsem za zdravljenje mišične atrofije in osteoporoze. Selektivno aktivira androgene receptorje v skeletnih mišicah, spodbuja rast mišic in povečanje moči, hkrati pa zmanjšuje stranske učinke na tkiva, kot sta prostata in koža. Predklinične študije so pokazale, da lahko LGD-4033 znatno poveča pusto telesno maso in ima visoko peroralno biološko uporabnost z razpolovno dobo približno 24-36 ur.
Čeprav ga FDA še ni odobrila, LGD-4033 zlorabljajo športniki in navdušenci nad fitnesom zaradi njegovih potencialnih učinkov-na izgradnjo mišic. Pogosti neželeni učinki vključujejo blago zatiranje testosterona, glavobole in utrujenost. Dolgoročna-varnost ni znana. Svetovna protidopinška agencija (WADA) prepoveduje njegovo uporabo. Potrebne so nadaljnje raziskave, da se preveri njegov medicinski potencial in tveganja. Trenutno je še vedno v poskusni fazi in se ne prodaja zakonito kot droga.
|
|
|
Ligandrol (LGD-4033) COA v prahu
Ligandrol (kemijsko ime LGD-4033, številka CAS 1165910-22-4) je nova vrsta nesteroidnega oralnega selektivnega modulatorja androgenih receptorjev (SARM). Njegova kemijska narava je 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]pirolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzamid z molekulsko formulo C₁₄H₁₂F₆N₂O in molekulsko maso 338,25 g/mol. Njegove kemijske lastnosti je mogoče analizirati z naslednjih vidikov:
Fizikalne lastnosti
Videz in oblika:Bela do svetlo bež kristalinična trdna snov, higroskopna, je treba hraniti v suhem okolju.
Tališče in vrelišče:Razpon tališča je 108-111 stopinj, predvideno vrelišče je 439,9±45,0 stopinj (visoko vrelišče kaže na močne medmolekularne sile).
Gostota in topnost:Predvidena gostota je 1,45±0,1 g/cm³, rahlo topen v acetonu, kloroformu (v pogojih segrevanja) in metanolu. Na topnost pomembno vplivata temperatura in polarnost topila.
Koeficient kislosti (pKa):Predvidena vrednost je 12,06±0,20, kar kaže, da obstaja kot anion v fiziološkem pH okolju, kar lahko vpliva na njegov transmembranski transport in sposobnost vezave na receptorje.
Kemična zgradba in odnos aktivnosti
Jedro okostja:Sestavljen je iz pirolidinskega obroča in benzoilne skupine. (1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil stranska veriga je uvedena na položaju 2 pirolidinskega obroča in trifluorometilna skupina je povezana na položaju 2 benzoilne skupine, kar tvori visoko fluorirano molekulsko strukturo.
Vloga modifikacije fluoriranja:
Izboljša topnost lipidov, izboljša sposobnost prodiranja krvno{0}}možganske pregrade (čeprav ni glavna tarča, lahko vpliva na porazdelitev in presnovo).
Stabilizira konformacijo vezave receptorja z elektronskim učinkom, poveča afiniteto za androgene receptorje (AR) (Ki ≈ 1 nM).
Kiralni center:Molekula vsebuje dva kiralna ogljika (konfiguracije 1R in 2R), stereoselektivna sinteza zagotavlja visoko selektivnost za vezavo AR, pri čemer se izogiba ne-nespecifičnim interakcijam z ne-tarčnimi tkivi (kot so prostata, jetra).
Farmakokinetične značilnosti
Peroralna biološka uporabnost:Kot ne-steroidni SARM lahko LGD-4033 doseže učinkovito peroralno absorpcijo brez 17 -modifikacije alkilacije, s čimer se izogne toksičnosti tradicionalnih steroidov za jetra.
Razpolovna-doba in kopičenje:Razpolovni-izločilni čas je 24-36 ur, kar podpira uporabo enkrat na dan; farmakokinetika kaže značilnosti linearnega kopičenja, koncentracija zdravila v krvi pa je stabilna po večkratnem dajanju.
Presnovna stabilnost:V živalskih modelih kaže dobro presnovno stabilnost, večinoma se presnavlja v jetrih, vendar niso opazili pomembne toksičnosti za jetra (razen pri kratkoročni-odmerki-visokih odmerkov).
Kemijska stabilnost in pogoji skladiščenja
Toplotna stabilnost:Podatki o tališču kažejo na stabilnost pri normalnih temperaturah, vendar se izogibajte okoljem z visoko-temperaturo, da preprečite razgradnjo.
Svetlobna stabilnost:Podatkov o fototoksičnosti ni, vendar fluorirane aromatične spojine običajno zahtevajo zaščito pred svetlobo, da se prepreči fotooksidacijska razgradnja.
Zahteve za shranjevanje:Priporočljivo za zamrzovanje pri -20 stopinjah, shranjevanje v topilih zahteva -80 stopinj ultra-nizke temperature za ohranitev dolgoročne-stabilnosti; med prevozom uporabljajte ledene vložke z ultra-nizko temperaturo, da ohranite okolje z nizko temperaturo.
Varnost in strupenost
Akutna toksičnost: Predklinične študije kažejo, da pri živalskih modelih na primatih po 13 tednih dajanja (največji odmerek 15 mg/kg) niso opazili hudih toksičnih reakcij, vendar je bila skupina z odmerkom 75 mg/kg zaradi toksičnosti prekinjena.
Dolgoročni-učinki: Kot raziskovalna spojina so podatki o dolgoročni-varnosti omejeni, vendar v I-fazi kliničnega preskušanja zdravi moški subjekti (1 mg/dan, 21 dni) niso poročali o resnih neželenih dogodkih in ravni testosterona so se po 56 dneh po prekinitvi normalizirale.
Nadzor nečistoč:Formulacije visoke-čistosti (več kot ali enake 97 %) lahko zmanjšajo tveganje neznanih nečistoč, za zagotovitev kemijske konsistentnosti pa so potrebne metode nadzora kakovosti, kot sta HPLC in NMR.
Ozadje raziskave: Od izzivov androgene terapije do rojstva SARM
V poznem 20. stoletju so tradicionalne androgene terapije (kot je nadomestno zdravljenje s testosteronom) razkrile precejšnje pomanjkljivosti v njihovi klinični uporabi za motnje mišične atrofije (kot so rakava kaheksija,-propadanje mišic zaradi aidsa in osteoporoza):
Pomanjkanje selektivnosti organov:Anabolični učinki testosterona na mišice in kosti se bistveno ne razlikujejo od androgene aktivnosti tkiv, kot so prostata in žleze lojnice, kar ima za posledico stranske učinke, kot so hiperplazija prostate, akne in ginekomastija.
Farmakokinetične omejitve:Testosteron je treba dajati z injekcijo, njegova peroralna biološka uporabnost pa je nizka. Poleg tega so peroralni steroidi, modificirani z 17 -alkilacijo (kot je metiltestosteron), hepatotoksični.
Okno zdravljenja je ozko:Odmerek anaboličnega učinka je od-odvisen od androgenih stranskih učinkov, kar omejuje njegovo uporabo pri starejših bolnikih ali ženskah.
Leta 1998 je bil predlagan koncept selektivnih modulatorjev androgenih receptorjev (SARM), pri čemer je bil glavni cilj z molekularno zasnovo doseči:
Tkivno-specifična aktivacija: Izvaja anabolični učinek v mišicah in kosteh, hkrati pa se izogiba androgenemu delovanju v tkivih, kot je prostata.
Peroralna biološka uporabnost: Lahko se absorbira brez potrebe po spreminjanju toksičnosti za jetra.
Optimizacija varnosti: Zmanjšuje zaviranje osi hipotalamus-hipofiza-gonade (HPTA) in zmanjšuje srčno-žilna in presnovna tveganja.
Odkritje in zgodnji razvoj: Preboj Ligand Pharmaceuticals (2007-2010)
Molekularno oblikovanje
Ligandrol (LGD-4033)je leta 2007 sintetiziralo ameriško biofarmacevtsko podjetje Ligand Pharmaceuticals. Njegova kemijska struktura temelji na pirolidinskem obroču in fluoriranih aromatskih skupinah. Selektivnost je bila dosežena z naslednjo zasnovo:
Modifikacija fluoriranja:Trifluorometilne in hidroksietilne stranske verige na benzenovem obroču povečajo topnost molekule v lipidih, kar spodbuja specifično prepoznavanje receptorskega veznega žepa.
Zaklepanje stereokonfiguracije:Dva kiralna centra (1R,2R) zagotavljata, da se molekula veže na domeno LBD androgenega receptorja (AR) pod določenim kotom, pri čemer se izogiba interakciji s ko-aktivacijskimi faktorji AR v tkivih prostate.
Predklinične študije (2008-2010)
Model podgane:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (testosteron je bil 2:1).
Model primata:Pri opicah rezus je peroralno dajanje LGD-4033 (0,6–15 mg/kg/dan) 13 tednov povzročilo povečanje puste telesne mase za 8–15 %, ne da bi opazili toksičnost za jetra ali hiperplazijo prostate. Skupina s 75 mg/kg je bila prekinjena zaradi toksičnosti.
Model osteoporoze:Pri podganah z ovariektomijo je peroralno dajanje LGD-4033 (1 mg/kg/dan) 12 tednov povzročilo povečanje kostne gostote ledvene hrbtenice za 8,3 % in 42-odstotno zmanjšanje stopnje pretvorbe trabekularne kosti, z učinki, primerljivimi z učinki estradiola.
Ti podatki kažejo, da je LGD-4033 dosegel cilj "zdravljenja prednosti testosterona brez njegovih stranskih učinkov" v predkliničnih modelih.
Klinični razvoj: Napredek Viking Therapeutics (2010-2020)
Leta 2010 je Ligand Pharmaceuticals podelil LGD-4033 podjetju Viking Therapeutics, ki ga je slednji poimenoval VK5211 in prevzel vodilno vlogo v nadaljnjem kliničnem razvoju:
Preizkus I. faze (2015–2017)
76 zdravih moških oseb je prejelo odmerke v razponu od 0,1 do 1,0 mg/dan. Po 21 dneh:
Pusta telesna masa se je povečala za 1,21 kg (1 mg skupina), sposobnost plezanja po stopnicah pa za 15,2 %.
Raven testosterona se je znižala za 35%-50%, vendar se je po 56 dneh po prekinitvi popolnoma obnovila.
O resnih neželenih učinkih niso poročali. Vrednosti lipidov v krvi in jetrnih encimov so za kratek čas nihale in se normalizirale.
Preizkus II. faze (2018–2020)
Študija VK5211-201 (NCT02946278) za bolnike z zlomi kolka je pokazala:
Po 12 tednih zdravljenja se je kostna gostota stegneničnega vratu povečala za 1,8 %, hitrost hoje pa za 0,12 m/s.
Mišična moč se je nenehno izboljševala do 24 tednov po koncu zdravljenja in niso opazili hiperplazije prostate ali razvoja prsi pri moških.
Polemike in regulativni izzivi (2017-danes)
Težave z-dopingom
Leta 2018 je Svetovna proti{1}}dopinška agencija (WADA) LGD-4033 uvrstila na seznam prepovedanih, njegove presnovke pa je mogoče zaznati v urinskih testih do 40 dni.
Leta 2019 je bila avstralska plavalka Shayna Jack suspendirana za 4 leta zaradi pozitivnega testa na droge, kar je postalo prvi javni primer.
Zloraba trga
Sintetični LGD-4033, ki ga proizvajajo podzemni laboratoriji, se pogosto meša z anaboličnimi steroidi, kot je metiltestosteron, kar povzroči resne androgene stranske učinke.
Testiranje je pokazalo, da se 63 % "raziskovalnih kemikalij" po dejanski vsebnosti ne ujema z oznako, stopnja onesnaženosti s težkimi kovinami pa je dosegla 28 %.
Pravni status
ZDA: Neodobrena droga, osebna uporaba se lahko sooči z globo v višini 1000 USD, distribucija je zvezni zločin.
Kitajska: nezakonita uporaba, ki jo urejajo »Proti-dopinški predpisi«, je lahko predmet do 15-dnevnega pripora in denarne kazni do 30.000 juanov.
Prihodnje smeri: od zdravljenja do personalizirane medicine
Razvoj novih derivatov
LGD-4033-d3 (devterirana različica) je v preskušanju faze I, katerega namen je podaljšati razpolovno dobo na 72 ur in zmanjšati pogostost odmerjanja.
Raziskovanje kombinirane terapije
Preskušanje II. faze kombiniranja z zaviralci ActRIIB za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA) je pokazalo, da je 6-mesečno zdravljenje povečalo bolnikovo 6-minutno hojo za 47 metrov.
Personalizirana medicinska aplikacija
Analiza polimorfizmov gena AR lahko napove posamezne stopnje odziva naLigandrol (LGD-4033), posamezniki s številom ponovitev CAG < 22 pa imajo 40-odstotno izboljšanje učinka rasti mišic.
neželeni učinek
Ligandrol (LGD-4033) je selektivni modulator androgenih receptorjev (SARM), ki ga je sintetiziralo ameriško biotehnološko podjetje Ligand Pharmaceuticals leta 2007. Prvotno je bil razvit za zdravljenje mišično-skeletnih degenerativnih bolezni, kot sta mišična atrofija in osteoporoza, saj lahko specifično aktivira androgene receptorje v mišičnih in skeletnih tkivih, s čimer se izogne stranskim učinkom na drugih tkiva, kot sta prostata in jetra. Vendar pa so s široko uporabo LGD-4033 na področju fitnesa in športa njegovi neželeni učinki postopoma deležni pozornosti.
Učinek endokrinih motenj
Zaviranje testosterona
LGD-4033 ima pomemben zaviralni učinek na hipotalamus hipofizno testikularno os (HPTA), kar vodi do znižanja ravni endogenega testosterona. V prvi fazi kliničnih preskušanj so zdravi moški, ki so jemali 1 mg LGD-4033 na dan 3 tedne, doživeli 50-odstotno znižanje skupne ravni testosterona in 40-odstotno zmanjšanje prostega testosterona. Po 56 dneh po prekinitvi se je raven testosterona vrnila na izhodiščno vrednost. Vendar pa je pri dejanski uporabi odmerek običajno višji (5-10 miligramov/dan), kar lahko povzroči hujšo supresijo testosterona, ki se kaže kot zmanjšan libido, utrujenost, oslabljena mišična moč in drugi simptomi.
Povišane ravni estrogena
Ko se LGD-4033 veže na androgene receptorje, konkurenčno zavira delovanje naravnega testosterona, kar olajša pretvorbo testosterona v estrogen. To lahko povzroči neželene učinke, povezane z estrogenom, kot sta napenjanje in razvoj prsi pri moških. Čeprav LGD-4033 sam po sebi ne stimulira neposredno estrogenskih receptorjev, posredno zvišanje ravni estrogena, ki ga povzroča, še vedno zahteva previdnost.
Zmanjšan globulin, ki veže spolne hormone (SHBG)
LGD-4033 lahko zniža raven SHBG, kar omogoči več prostega testosterona, da začne učinkovati. Vendar pa lahko ta učinek poslabša endokrine motnje in vpliva na splošno hormonsko ravnovesje v okviru zaviranja testosterona.
Priljubljena oznake: ligandrol (lgd-4033), dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, v razsutem stanju, naprodaj