Pravadolin, znan tudi kot Win 48098, (R-76613) je organski sintezni vmesni in farmacevtski vmesni vmesnik, ki ga je mogoče uporabiti v procesu organske sinteze v laboratoriju in v procesu kemijskih in farmacevtskih raziskav in razvoja. Molekularna formula C23H26N2O3, CAS 92623-83-1, molarna masa je približno 322,48 g/mol. Je beli do sivkast beli kristalni prah s trdno obliko. Ima določeno topnost v nekaterih polarnih organskih topilih, kot so etanol, dimetil sulfoksid in metil tert-butil eter. Vendar ima slabo topnost v nepolarnih topilih, kot sta n-heptan in diklorometan. Poleg tega je omejena tudi topnost izdelka v vodi. Točka vrelišča je običajno približno 400 stopinj Celzija. To pomeni, da pod normalnim pritiskom ni enostavno nestanovitno. Ima več potencialnih uporab, tudi kot analgetično in protivnetno zdravilo, pa tudi aplikacije v raziskavah nevroznanosti.
|
|
|
|
Kemična formula |
C23H26N2O3 |
|
Natančna masa |
378 |
|
Molekularna teža |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Elementarna analiza |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
Pravadolinje bil prvič razvit v osemdesetih letih kot nov protivnetni in prostaglandinski zaviralec sinteze. Deluje tako, da zavira encim ciklooksigenazo (COX), ki sodeluje pri proizvodnji vnetnih spojin. Na začetku je bil poudarek na njegovem potencialu kot protivnetno zdravilo, podobno kot nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), kot je indometacin. Vendar so med predkliničnimi študijami raziskovalci opazili nepričakovano močne analgetične učinke pri odmerkih, desetkrat manjši od tistih, ki so potrebni za njegovo protivnetno delovanje. Te ugotovitve kažejo, da se je mehanizem delovanja presegel nad njegovo vlogo zaviralca COX.
Nadaljnja preiskava je pokazala, da pripada novemu razredu kanabinoidnih agonistov, zlasti aminoalkilindolov. Ugotovljeno je bilo, da sodelujejo s kanabinoidnimi receptorji, CB1 in CB2, ki sta ključnega pomena pri modulaciji dojemanja bolečine in imunskih odzivih. To odkritje je pomenilo pomemben premik v razumevanju njegovega terapevtskega potenciala, ki ga je postavilo kot potencialno zdravljenje bolečine in vnetja, povezanih z vnetji.
Raziskava je bila obsežna, saj študije raziskujejo njene konformacijske lastnosti z uporabo NMR in molekularnega modeliranja, njegovo farmakologijo v primerjavi z drugimi analgetiki in njegovo potencialno nefrotoksičnostjo. Konformacijska študija je zagotovila vpogled v strukturo, ki je pomagala pri razumevanju njene interakcije s kanabinoidnimi receptorji. Farmakološke študije so izpostavile njegov edinstven profil in ga razlikovale od drugih zaviralcev ciklooksigenaze. Vendar pa so opazili pomisleke glede nefrotoksičnosti, zlasti pri psih, kar zahteva nadaljnjo preiskavo njegovega varnostnega profila.
Učinek lajšanja bolečin
Win 48098 je bil široko raziskan kot protibolečinska zdravila. Nastane analgetične učinke z aktiviranjem endogenega kanabinoidnega sistema v možganih. Endogeni kanabinoidni sistem sodeluje pri uravnavanju prenosa bolečine in ublaži bolečino s kombiniranjem z endogenim kanabinoidnim receptorjem. Veže se na te receptorje in s tem zmanjša zaznavanje bolečine. Čeprav se v klinični praksi še ne uporablja, je pritegnil široko raziskovalno zanimanje kot potencialno analgetično zdravilo.
Proti vnetni učinki
WIN 48098 poleg svojega analgetičnega učinka ima tudi nekatere protivnetne učinke. Lahko zavira vnetne reakcije in sproščanje vnetnih mediatorjev, s čimer zmanjša vnetje tkiv in s tem povezane bolečine. Zaradi tega ima potencial pri zdravljenju nekaterih vnetnih bolezni, kot so artritis, revmatizem in vnetna črevesna bolezen. Vendar pa, tako kot večina zdravil, tudi protivnetni učinek le-tega še vedno zahteva nadaljnja raziskava in klinična preskušanja za preverjanje.
Nevroprotektivni učinki
V raziskavah Neuroscience se WIN 48098 pogosto uporablja za raziskovanje njegove potencialne vloge pri nevroprotekciji. Raziskave kažejo, da lahko poveča preživetje živčnih celic in spodbuja rast živčnih celic, ki se lahko uporablja za zdravljenje degenerativne bolezni, poškodb živcev in bolezni centralnega živčnega sistema živčnega sistema. Vendar so raziskave na tem področju še v zgodnjih fazah, v prihodnosti pa je potrebnih več poskusov in kliničnih študij za nadaljnjo preverjanje njegovega nevroprotektivnega učinka.
Druge potencialne uporabe
Poleg zgoraj navedenih namenov je WIN 48098 preučen in uporabljen tudi na drugih področjih, kot so srčno -žilne bolezni, zdravljenje raka in depresija. Pokaže nekaj učinkov na kardiovaskularni sistem, vključno z regulacijo krvnega tlaka in vazodilatacije. Poleg tega ima tudi določeno protitumorsko aktivnost in ima potencial pri zaviranju rasti rakavih celic. Poleg tega predhodni eksperimentalni rezultati kažejo, da ima lahko določen terapevtski potencial za čustvene in psihološke motnje, kot sta depresija in tesnoba, vendar so raziskave na tem področju še vedno zelo omejene.
Farmakološki mehanizem delovanja pradoprila se razlikuje glede na specifično obliko zdravila. Naslednje razpravlja o njenem mehanizmu delovanja kot antihistaminskega in antiaritmičnega zdravila.
Mehanizem delovanja antihistaminikov
V nekaterih primerih se pradorin uporablja kot antihistaminec, predvsem za lajšanje alergijskih simptomov. Antihistaminiki v glavnem blokirajo učinke histamina na telo z vezavo na histaminske receptorje. Histamin je pomemben vnetni mediator, ki sodeluje pri alergijskih reakcijah in vnetnih procesih. Pradolin lahko ublaži alergijske simptome z zaviranjem vazodilatacije, ki jo povzroči histamin, krčenje gladkih mišic in izločanje žlez z vezavo na histaminske receptorje.
Treba je opozoriti, da se učinkovitost prasidolina kot antihistamina med posamezniki razlikuje, saj obstajajo razlike v občutljivosti na histamin in porazdelitev receptorjev med različnimi ljudmi. Zato je treba pri uporabi Pradorine za zdravljenje alergijskih simptomov prilagoditi glede na specifično situacijo pacienta.
Mehanizem delovanja antiaritmičnih zdravil
Pradopril se lahko uporablja tudi kot antiaritmično zdravilo, zlasti v obliki propafenonskih hidrokloridnih tablet. Njegov farmakološki mehanizem ima predvsem antiaritmične učinke z blokiranjem natrijevih kanalov v membrani miokardne celice in membrani Purkinje Fibroblast.
Zavirajo krčenje miokarda
Tablete propafenona hidroklorida se lahko selektivno vežejo na natrijeve kanale na membrani miokardne celice in membrano Purkinje fibroblasta, kar zavira odpiranje teh kanalov in zmanjša priliv natrijevega iona. Natrijevi ioni so eden ključnih dejavnikov pri ustvarjanju in širjenju akcijskih potencialov v miokardnih celicah, zato lahko zmanjšanje priliva natrijevega iona zniža avtonomijo in prevodnost miokardnih celic. Ta učinek lahko upočasni srčni utrip in oslabi miokardno kontraktilnost, s čimer pomaga nadzorovati aritmijo.
Podaljšajte trajanje akcijskega potenciala
Poleg zaviranja priliva natrijevega iona lahko propafenonski hidrokloridni tablete vplivajo tudi na hitrost in količino priliva kalcijevega iona v kardiomiocite. Kalcijevi ioni igrajo pomembno vlogo v fazi repolarizacije akcijskih potencialov v miokardnih celicah. Z vplivom na pritok kalcijevih ionov lahko propafenonske tablete hidroklorida podaljšajo trajanje akcijskih potencialov in s tem upočasnijo hitrost prevodnosti srca. Ta učinek lahko prepreči pojav in razvoj hitre aritmije.
Povečajte čas repolarizacije
Poleg tega lahko propafenonski hidrokloridni tablete izboljšajo izliv kalijevega iona in spodbujajo postopek repolarizacije miokardnih celic. Repolarizacija je pomembna faza akcijskega potenciala v miokardnih celicah, ki vključuje iztok kalijevih ionov. Z izboljšanjem kalijevega ionskega iztoka lahko propafenonski hidrokloridni tablete skrajšajo čas repolarizacije in izboljšajo simptome disfunkcije levega prekata pri bolnikih s ventrikularno hipertrofijo.
Edinstvena farmakološka linija pravadolina
Farmakološki mehanizem sinergije več ciljev
Cox inhibicija in regulacija sinteze prostaglandina
Pravadolin zavira proizvodnjo PGH ₂ s konkurenčno vezavo na aktivna mesta Cox in tako blokira sintezo vnetnih mediatorjev na nižji stopnji, kot sta tromboxana A ₂ (TXA ₂) in prostaglandin E ₂ (PGE ₂). Eksperimentalni podatki kažejo, da:
Mišični mikrosomalni model mišja: Pravadolin ima zaviralni učinek odvisnega od odmerka na COX-1/COX-2, z 90-odstotno inhibicijo sinteze prostaglandina pri koncentraciji 5 μ M.
Ex vivo vaskularni eksperiment: 0,45 μm pravadolina lahko popolnoma zavira vazokonstrikcijo, ki jo povzroči nevronska stimulacija, kar kaže na to, da ublaži krč gladke mišice z zmanjšanjem ravni PGE ₂.
Aktivacija receptorjev CB in endogena regulacija kanabinoidnega sistema
Pravadolin kot delni agonist receptorjev CB ₁/CB ₂ ima razlike, specifične za vrste v afiniteti vezave
Model podgan: CB ₁ receptor IC ₅₀ =3155 nm, CB ₂ receptor IC ₅₀ =3155 nm.
Mišji model: CB ₁ receptor IC ₅₀ =319 nm (bistveno nižji od podgan), kar kaže na to, da lahko razlike v občutljivosti vrst vplivajo na klinični prevajanje.
Po aktivaciji receptorjev CB protein G I zavira aktivnost adenilat ciklaze (AC), zmanjša raven znotrajcelične ciklične adenozin monofosfat (CAMP) in tako zavira beljakovinsko kinazo A (PKA) - vnetno signalizacijo, posredovano z beljakovinami A (PKA). Poleg tega lahko aktivacija CB ₁ receptorjev spodbudi iztok kalijevih ionov, stabilizira potencial nevronske membrane in zmanjša epileptične izpuste.
Navzkrižni ciljni sinergijski učinek
Dvojni mehanizem delovanja pravadolina daje sinergistični učinek:
Izboljšan protivnetni učinek: inhibicija COX zmanjšuje sproščanje perifernih vnetnih mediatorjev, aktivacija CB receptorjev zavira centralni prenos bolečinskega signala, kar tvori "periferno osrednjo" dvojno analgetično pot.
Nevroprotektivni učinek: aktivacija CB receptorjev dopolnjuje inhibicijo COX pri zmanjšanju oksidativnega stresa z zaviranjem ekscitotoksičnosti glutamata, kar znatno zmanjša velikost infarkta v modelih možganske ishemije.
Farmakološki učinki organskih sistemov
Kardiovaskularni sistem
Pravadolin povzroči padec krvnega tlaka, odvisen od odmerka, skozi aktivacijo receptorjev CB ₁:
Zdravi eksperiment prostovoljstva: Po enem odmerku 20 mg se je povprečni sistolični krvni tlak znižal za 15 mmHg (trajalo 4-6 ur), ki ga je spremljalo povečanje refleksnega srčnega utripa (+20 utrip/minuto).
Mehanizem: Aktivacija CB ₁ receptorjev v periferni vaskularni gladki mišici vodi do vazodilatacije, hkrati pa zavira sproščanje norepinefrina iz simpatičnih živčnih končičev, kar še poveča antihipertenzivni učinek. Visoke koncentracije pravadolina (večje ali enake 10 μm) lahko podaljšajo trajanje akcijskega potenciala miokardnih celic (APD ₉₀ se je povečal za 25%) in povečal tveganje za apikalno torzijsko prehodno ventrikularno tahikardijo (TDP). Njegov mehanizem je povezan z inhibicijo kalijevega kanala (IKR) in poznim izboljšanjem natrijevega toka (INA), kar kaže na to, da se ga je treba izogibati bolnikom s podaljšanjem intervalov QT.
Dihalni sistem
Po vdihavanju pravadolina (0,1 mg) bolniki z astmo v prvi sekundi doživijo 15 -odstotno zmanjšanje prisilnega ekspiracijskega volumna (FEV ₁), ki ga spremlja poslabšanje simptomov piskanja. Ta učinek je povezan z aktivacijo CB ₁ receptorjev, ki vodijo do bronhialnega krčenja gladkih mišic, kar omejuje njegovo uporabo pri dihalnih boleznih.
Ko živali vdihnejo visoke koncentracije pravadolina (večje ali enake 1 mg/m ³), se nosna sluznica postane preobremenjena in edematozna, izločanje sluzi pa se poveča. Ta pojav je lahko povezan z sproščanjem histamina, ki ga povzroči lokalna stimulacija, metodo dostave pa je treba optimizirati pri razvoju inhalacijskih formulacij za zmanjšanje stranskih učinkov.
Imunski sistem
Po dajanju zdravim prostovoljcem se je število celic periferne krvi za 72 ur zmanjšalo za 20%, kar je spremljalo zmanjšanje izločanja IL-2. Ta imunosupresivni učinek lahko poveča tveganje za okužbo, zlasti pri imunsko oslabljenih populacijah, in ga je treba uporabljati previdno. Mišji model je pokazal, da lahko pravadolin zmanjša titre protiteles proti cepivu proti gripi za 50%, kar kaže na to, da lahko oslabi imunogenost cepiva z zaviranjem dendritičnega zorenja celic ali posega v interakcije celic T/B.
Živčni sistem
Po neprekinjenem dajanju (3 mg/kg/dan, 1 teden) do makakov se je natančnost zapoznelega ujemajočega vzorca zmanjšala za 20%, kar je spremljalo 30 -odstotno znižanje ravni dopamina v predfrontalni skorji. Ta učinek je lahko povezan s prekomerno aktiviranjem receptorjev CB ₁, kar vodi do zaviranja sproščanja dopamina. Preskus vrtečega se palice miši je pokazal 50 -odstotno zmanjšanje časa bivanja po dajanju, kar kaže na oslabljeno funkcijo možganov. Nadaljnje raziskave potrjujejo, da lahko pravadolin zavira nastajanje dendritične hrbtenice v celicah Purkinje in moti motorično učenje in spomin
Priljubljena oznake: Pravadoline CAS 92623-83-1, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuti