ACTH (1-39) peptid

Osrednja funkcionalna domena: N-terminalne 1-24 aminokisline so vezavna in aktivacijska jedrna regija receptorjev, ki se lahko neodvisno vežejo na receptor melanokortina 2 (MC2R) in aktivirajo spodnje signale ter imajo popolno biološko aktivnost; C-konec 25-39 je regulatorna regija, ki je odgovorna za vzdrževanje molekularne stabilnosti, uravnavanje hitrosti metabolizma in vivo in povečanje afinitete vezave na receptor.
Fizikalne in kemijske lastnosti: topen v vodi, razredčeni klorovodikovi kislini in raztopini fosfatnega pufra, z najboljšo stabilnostjo v okolju pH 4,0-6,0, enostavno hidrolizo peptidne vezi v alkalnih pogojih in pospešeno razgradnjo pri visokih temperaturah; Molekula vsebuje triptofan in tirozin z značilnim vrhom UV absorpcije pri 280 nm, ki se lahko uporablja za kvantitativno detekcijo.

ACTH (1-39) večinoma sintetizirajo in izločajo celice adrenokortikotropnega hormona v sprednjem delu hipofize, majhno količino pa lokalno sintetizirajo tkiva, kot so hipotalamus, placenta in imunske celice, ter sodeluje pri parakrini regulaciji.
Sinteza prekurzorja: POMC nastane s proteazno cepitvijo in POMC se lahko razcepi na aktivne peptide, kot so alfa melanocite stimulirajoči hormon (- MSH), beta lipofilin (- LPH) in beta endorfini, ki tvorijo »družino peptidov, pridobljenih iz POMC« z medsebojno povezanimi funkcijami.

Način sproščanja: utripu podobno sproščanje, z utripom na 1-2 uri, prekrito s cirkadianim ritmom - izločanje se postopoma zmanjšuje, ko zaspite, doseže najnižjo točko od 0:00 do 2:00 ob polnoči, hitro se dvigne do vrhunca od 4:00 do 8:00 zjutraj, ohranja nizko raven čez dan in nato ponovno upada, ko zaspite, popolnoma sinhronizirano z glukokortikoidnim ritmom.
Razpolovna doba in presnova: Razpolovna-časa v obtoku je samo 7-12 minut, medtem ko je razpolovna doba intravenske injekcije umetno sintetiziranega ACTH (1-39) 10-25 minut. V glavnem se oksidira in encimsko inaktivira v jetrih, majhna količina pa se izloči preko ledvic. Lahko se veže na različne beljakovine v krvi in ​​tako upočasni presnovo.

Izločanje ACTH (1-39) natančno uravnava os hipotalamusa, hipofize in nadledvične žleze (os HPA), ki tvori zanko "aktivacijske povratne informacije" za vzdrževanje ravnovesja med bazalnim izločanjem in odzivom na stres.
Aktivacijski faktor navzgor:
Hormon, ki sprošča kortikotropin (CRH): izloča ga paraventrikularno jedro hipotalamusa, glavni aktivacijski faktor, ki se veže na receptor CRH celic adrenokortikotropnega hormona hipofize, da pospeši sintezo in sproščanje ACTH.

Osnovna fiziološka funkcija ACTH (1-39) je specifična vezava na MC2R (G protein sklopljeni receptor) na celični membrani nadledvične skorje zona fasciculata in zona reticulata, sproži signalne poti navzdol in poganja sintezo steroidnih hormonov.
Aktivacija receptorja: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 se veže na zunajcelično domeno MC2R, inducira konformacijske spremembe v receptorju in aktivira znotrajcelični protein Gs.

Aktivacija poti cAMP PKA: Gs protein aktivira adenilat ciklazo (AC), katalizira ATP za tvorbo cAMP, poveča znotrajcelično koncentracijo cAMP in aktivira protein kinazo A (PKA).
Aktivacija učinka navzdol: fosforilacija PKA aktivira tri ključne tarče:
Akutni regulatorni protein sinteze steroidov (StAR): spodbuja transport holesterola iz zunanje membrane v notranjo membrano mitohondrijev, s stopnjo omejevanja hitrosti;

Steroidne sintaze (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalizirajo pretvorbo holesterola v pregnenolon, ki nato proizvaja glukokortikoide in androgene;
Fosforilaza: spodbuja razgradnjo glikogena, ustvarja ATP in NADPH ter zagotavlja energijo in redukcijsko moč za sintezo hormonov.

ACTH (1-39) je primarni regulativni dejavnik za sintezo in izločanje glukokortikoidov, vzdrževanje bazalnega izločanja kortizola v bazalnih pogojih in spodbujanje masivnega sproščanja kortizola med stresom, vzdrževanje presnovne homeostaze in prilagajanje na stres.
Vzdrževanje osnovnega izločanja: Fiziološka koncentracija ACTH nenehno stimulira skorjo nadledvične žleze, vzdržuje bazalno raven kortizola (8 zjutraj: 138-690 nmol/L), kar zagotavlja normalno presnovo sladkorja, maščob in beljakovin.

Stresno povzročen val: izločanje ACTH se lahko med stresom poveča za 10-20-krat, kar povzroči povečanje izločanja kortizola za 5-10-krat, z vrhom nad 1700 nmol/L, kar zadovoljuje potrebe po oskrbi z energijo in zaviranju vnetja med stresom.
Prehranska funkcija skorje nadledvične žleze: dolgoročna stimulacija ACTH spodbuja proliferacijo in hipertrofijo fascikulusa in retikularne cone skorje nadledvične žleze, kar ohranja strukturno celovitost in funkcionalno aktivnost skorje nadledvične žleze; Pri pomanjkanju ACTH pride do atrofije skorje nadledvične žleze in zmanjšane sposobnosti sinteze hormonov.

ACTH (1-39) je primarni iniciacijski dejavnik telesnega odziva na stres. Signali fizičnega stresa (travma, okužba, bolečina), psihološkega stresa (tesnoba, strah, stres), presnovnega stresa (hipoglikemija, lakota) itd. se prenašajo preko centralnega živčnega sistema do hipotalamusa, aktivirajo os kortizola CRH-ACTH, sprožijo sistemski protistresni odziv in povečajo prilagodljivost in sposobnost preživetja telesa.

Hiter odziv (nekaj minut): signali stresa sprožijo sproščanje hipotalamičnega CRH, kar hitro spodbudi izločanje hipofiznega ACTH. ACTH doseže nadledvično žlezo preko krvnega obtoka, kar povzroči hitro sproščanje kortizola, ki doseže svoj vrh v 15-30 minutah, kar sproži večsistemsko prilagajanje stresu, kot so metabolizem, vnetje in imunost.

Neprekinjen odziv (od nekaj ur do nekaj dni): med kroničnim stresom se ACTH nenehno pulzirajoče sprošča, kar ohranja visoko izločanje kortizola, podaljšuje čas prilagajanja na stres in preprečuje poškodbe zaradi stresa; Istočasno spodbujanje hiperplazije skorje nadledvične žleze in izboljšanje-dolgotrajne tolerance na stres.
Prenehanje stresa in okrevanje: Po odpravi stresa kortizol zavira izločanje CRH in ACTH prek negativne povratne zveze, kar povzroči hitro znižanje ravni ACTH. Kortizol se vrne na izhodiščno raven, prekine odziv na stres in se izogne ​​presnovnim motnjam, zatiranju imunskega sistema in drugim stranskim učinkom, ki jih povzroča dolgotrajno-visok kortizol.

ACTH (1-39) spodbuja mobilizacijo in oskrbo z energijo s presnovnim reprogramiranjem, ki ga posreduje kortizol, s čimer zagotavlja energetske potrebe pomembnih organov, kot so možgani in srce, med stresom.
Prilagoditev stresu pri presnovi glukoze: kortizol spodbuja jetrno glukoneogenezo (pretvorbo aminokislin, laktata in glicerola v glukozo), zavira privzem glukoze v perifernih tkivih (mišice, maščobe), zvišuje krvni sladkor in daje prednost oskrbi možganov in rdečih krvnih celic; Istočasno spodbujanje razgradnje glikogena, hitro sproščanje glukoze in odziv na akutni hipoglikemični stres.

Prilagoditev metabolizma maščobe stresu: kortizol aktivira lipazo, spodbuja razgradnjo maščob, sprošča glicerol in proste maščobne kisline, glicerol se uporablja za glukoneogenezo, maščobne kisline pa služijo kot vir energije za organe, kot so mišice in srce; Hkrati zavira sintezo maščobe, zmanjšuje kopičenje maščobe in mobilizira energetske rezerve telesa.
Prilagoditev presnove beljakovin na stres: kortizol spodbuja razgradnjo mišičnih beljakovin, sproščanje aminokislin za jetrno glukoneogenezo in sintezo beljakovin akutne faze; Zavirajo sintezo mišičnih beljakovin, zmanjšajo nepomembno porabo energije tkiva in zagotovijo učinkovito izrabo energije med stresom.

ACTH (1-39) peptidzavira čezmeren vnetni odziv in imunsko aktivacijo med stresom prek dvojne poti posredovanega kortizola in neposrednega delovanja, izogibanje vnetnim poškodbam in avtoimunskim napadom ter ohranjanje imunske homeostaze.
Posredno protiv-vnetno (posredovano s kortizolom): Kortizol zavira vnetne signalne poti, kot sta NF - κ B in MAPK, ter zmanjša sproščanje pro-vnetnih dejavnikov, kot so TNF -, IL-6 in IL-1; Zavirajo infiltracijo in aktivacijo vnetnih celic (nevtrofilcev, makrofagov);

Zmanjšajte sintezo vnetnih mediatorjev, kot so prostaglandini in levkotrieni, ter ublažite vnetne poškodbe.
Neposredna imunska supresija (neodvisno od kortizola): ACTH (1-39) se neposredno veže na površinske MC2R/MC4R imunskih celic (makrofagov, celic T, celic B), zavira pot NF - κ B in zmanjša izločanje provnetnih citokinov; Spodbujanje apoptoze imunskih celic in zmanjšanje infiltracije vnetnih celic; Zavira proliferacijo in diferenciacijo celic T, zmanjša nastajanje avtoprotiteles in prepreči avtoimunske poškodbe.