Pasireotid v prahuje ciklični heksapeptid, sestavljen iz aminokislin, povezanih s peptidnimi vezmi. Njegova molekulska formula je C58H66N10O9, relativna molekulska masa CAS 396091-73-9 pa je 1047,21. Je bel ali skoraj bel prah, brez vonja in okusa. Topnost je razmeroma nizka v običajnih topilih, kot so voda, fiziološka raztopina in etanol. Toda v kislih ali alkalnih pogojih lahko pospeši njegovo raztapljanje. Občutljiv na svetlobo, toploto in kislinsko-bazična okolja, ga je treba hraniti v temnem, suhem okolju z nizko temperaturo. Pod posebnimi pH pogoji je lahko podvržen zapletenim reakcijam s kovinskimi ioni v raztopini, kar vodi do zmanjšanja stabilnosti. V UV-vidnem spektru so specifični absorpcijski vrhovi, ki kažejo optično aktivnost. Izkazuje posebne barvne reakcije pri določenih valovnih dolžinah in se lahko uporablja za identifikacijo in kvantitativno analizo. Ta molekula vsebuje več kislih in alkalnih skupin, kar ji daje zwitterionske ionizacijske lastnosti. Pod posebnimi pH pogoji lahko paklitaksel nosi pozitiven ali negativen naboj. Ker je kemični prekurzor zdravila s posebno strukturo in funkcijo, so njegove fizikalne lastnosti velikega pomena za načrtovanje, varnost in oceno učinkovitosti kliničnih režimov zdravljenja z zdravili.
|
Zamaški in zamaški za steklenice po meri:
|
|
|
Kemijska formula |
C58H66N10O9 |
|
Natančna masa |
1047 |
|
Molekulska teža |
1047 |
|
m/z |
1047 (100.0%), 1048 (62.7%), 1049 (19.3%), 1047 (3.7%), 1050 (3.1%), 1049 (2.3%), 1049 (1.8%), 1050 (1.2%) |
|
Elementna analiza |
C, 66.52; H, 6.35; N, 13.38; O, 13.75 |
Pasireotid v prahu, kot inovativno zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje Cushingovega sindroma, v svoj glavni mehanizem delovanja vključuje več kompleksnih bioloških procesov, vključno z zaviranjem izločanja adrenokortikotropnega hormona (ACTH), uravnavanjem delovanja osi hipotalamus hipofiza nadledvična žleza in vpliva na rast adenomov hipofize.
Pacitide je peptidno zdravilo z molekularno strukturo, podobno somatostatinu, ki lahko posnema učinke somatostatina. Somatostatin je v telesu široko prisoten regulatorni peptid, ki z vezavo na svoje receptorje uravnava različne fiziološke procese. Paciritid se lahko selektivno veže na več podtipov somatostatinskih receptorjev, zlasti na somatostatinski receptor 2 (SSTR2) in somatostatinski receptor 5 (SSTR5). Ti receptorji se izražajo v različnih tkivih in organih, kot so hipofiza, trebušna slinavka in gastrointestinalni trakt, ter zagotavljajo širok razpon tarč za pasiretid.
Zaviranje izločanja ACTH
Glavni mehanizem zdravljenja Cushingovega sindroma s paklitakselom je njegova sposobnost zaviranja izločanja ACTH v celicah adenoma hipofize. ACTH je ključni hormon, ki spodbuja izločanje kortizola (tj. glukokortikoidov) iz skorje nadledvične žleze. Pri Cushingovem sindromu zaradi nepravilnosti v adenomu hipofize ali hipotalamusa pride do prekomernega izločanja ACTH, kar vodi do povišane ravni kortizola in vrste kliničnih simptomov.
Pachiride zavira izločanje ACTH z naslednjimi mehanizmi:
Receptorsko posredovana transdukcija signala: parsirid se veže na SSTR2 in SSTR5 na celicah hipofiznega adenoma, pri čemer aktivira poti prenosa signala navzdol, kot je zaviranje aktivnosti adenilat ciklaze, zmanjšanje sinteze cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) in s tem zaviranje transkripcije in izločanja ACTH.
Uravnavanje kalcijevih kanalčkov: Pachiride lahko tudi zmanjša koncentracijo kalcijevih ionov v celicah z uravnavanjem kalcijevih kanalčkov in s tem zavira sproščanje ACTH.
Regulacija izražanja genov: Dolgotrajna uporaba paklitaksela lahko spremeni tudi poti sinteze in izločanja ACTH z uravnavanjem izražanja genov v celicah adenoma hipofize.
Uravnavanje delovanja osi hipotalamus hipofiza nadledvična žleza
Os hipotalamus hipofiza nadledvična žleza je glavni fiziološki sistem, ki uravnava raven kortizola v telesu. Pachiride posredno vpliva na delovanje hipotalamusa in nadledvične žleze z zaviranjem izločanja ACTH v celicah hipofiznega adenoma, s čimer se ponovno vzpostavi ravnovesje hipotalamično hipofizno nadledvične žleze.
Povratna regulacija hipotalamusa: Po zaviranju izločanja ACTH s pasireotidom se raven kortizola v telesu zniža, kar preko mehanizma negativne povratne zveze vpliva na sekrecijsko aktivnost hipotalamusa, zmanjša sproščanje kortikotropin sproščujočega hormona (CRH) in dodatno zniža raven ACTH in kortizola.
Prilagodljive spremembe v nadledvični žlezi: Dolgotrajno znižanje ravni kortizola lahko povzroči prilagoditvene spremembe v celicah skorje nadledvične žleze, kot je zmanjšana aktivnost kortizol sintaze in zmanjšana sposobnost sinteze kortizola.
Vpliva na rast adenomov hipofize
Paxiretid poleg zaviranja izločanja ACTH neposredno zavira tudi rast adenomov hipofize. To se pripisuje predvsem aktivaciji niza protiproliferativnih signalnih poti z vezavo paklitaksela na receptorje somatostatina na celicah adenoma hipofize.
Zaustavitev celičnega cikla: Pachiride lahko povzroči zaustavitev celičnega cikla in zavre celično proliferacijo v celicah adenoma hipofize. To se v glavnem doseže z uravnavanjem izražanja in aktivnosti proteinov, povezanih s celičnim ciklom, kot je zmanjšanje izražanja ciklina D1 in povečanje izražanja inhibitornega proteina celičnega cikla p27 (KIP1).
Indukcija apoptoze: Paciriptid lahko povzroči tudi apoptozo, tj. programirano celično smrt, v celicah adenoma hipofize. To se doseže predvsem z aktiviranjem signalnih poti, povezanih z apoptozo, kot je povečanje aktivnosti kaspaze in zmanjšanje izražanja antiapoptotičnega proteina Bcl-2.
Inhibicija angiogeneze: Angiogeneza je pomemben proces za rast tumorja in metastaze. Pachiride lahko zavre sposobnost angiogeneze celic adenoma hipofize, zmanjša oskrbo tumorja s krvjo in tako zavira rast in širjenje tumorja.
Metoda laboratorijske sintezePasireotid v prahuobičajno vključuje več kemičnih reakcij, vključno s kondenzacijo, deprotekcijo, ciklizacijo, cepitvijo in čiščenjem. Sledi metoda laboratorijske sinteze in ustrezna kemijska enačba za paciritid:
Postopek povezovanja zaščitenih aminokislin v peptidne verige s peptidnimi vezmi. Če za primer vzamemo glicin, je karboksilna skupina glicina povezana z amino skupino drugega glicina preko peptidne vezi, da nastane dipeptid. Kemijska enačba je naslednja:
HOOCCH2CH(NH2)COOH+HOOCCH2CH(NH2)COOH → HOOCCH2CH(NH2)CO-NHCH2CH(NH2) COOH+H2O
V procesu sinteze je vloga zaščitnih skupin, da zaščitijo določene reakcijske skupine pred sodelovanjem v reakciji. Po končani reakciji kondenzacije je treba te zaščitne skupine odstraniti, da lahko nadaljujemo z naslednjo stopnjo reakcije. Na primer z uporabo trifluoroocetne kisline za odstranitev terc. butilne zaščitne skupine. Kemijska enačba je naslednja:
R ^ t Bu+CF3COOH → R COOH+CF3COOH
Paciritid je cikličen peptid, zato je treba linearne peptide pretvoriti v ciklične strukture. Običajno se ciklizacija doseže s tvorbo estrskih ali amidnih vezi med dvema sosednjima peptidnima verigama. Na primer, povezava obeh koncev linearnega peptida ustvari krožno strukturo. Kemijska enačba je naslednja:
RCO-NH-R '+RCOOH → RCO-NH-C(O)-NH-R'+H2O
V procesu sinteze je včasih treba prerezati peptidne verige na določenih mestih, da dobimo želeno dolžino peptidnih verig ali sprostimo določene stranske verige. Na primer uporaba klorovodikove kisline za rezanje zaščitnih skupin stranske verige. Kemijska enačba je naslednja:
R ^ t Bu+HCl → R H+CH3Cl
Očistite sintetizirani peptid z metodami, kot sta rekristalizacija in kromatografija, da odstranite nereagirane surovine, stranske-produkte in nečistoče. Na primer z uporabo tekočinske -kromatografije visoke ločljivosti z reverzno fazo za ločevanje in čiščenje peptidov. Kemijska enačba je naslednja:
R CO-NH-C(O)-NH-R '+H2O → RCOOH+R'COOH
Farmakokinetične značilnostiPasireotid v prahuso naslednji:
1. Absorpcija:
Po peroralni uporabi paklitaksela je njegova biološka uporabnost relativno nizka, približno 2,5 %. Zaradi močne lipofilnosti paklitaksela se po peroralnem zaužitju večinoma absorbira v krvni obtok skozi črevesno sluznico s pasivno difuzijo.
2. Presnova:
Paciritid se v glavnem presnavlja preko N-konca in karboksilnega konca peptidne verige. V človeškem telesu so glavne presnovne poti reakcije deaminacije, dekarboksilacije in hidrolize. Presnovki se v glavnem izločajo iz telesa z urinom.
3. Izločanje:
Paciritid se v glavnem izloča skozi ledvice in se izloča v obliki presnovnih produktov z urinom. Njegova stopnja izločanja je razmeroma počasna, z razpolovno-dobo približno 60 ur.
4. Stopnja obračuna:
Hitrost očistka paklitaksela je relativno nizka, približno 0,1-0,3 L/h. To je povezano z njegovim počasnejšim izločanjem in nižjo stopnjo presnove.
5. Porazdelitev:
Paciritid se lahko veže na plazemske beljakovine, predvsem z albuminom in 1. Kislo vezavo na glikoproteine. Njegov majhen volumen porazdelitve kaže, da je paklitaksel v glavnem koncentriran v določenih specifičnih tkivih ali organih.
6. Farmakokinetični parametri:
Koncentracija zdravila v krvi doseže vrh približno 4-6 ur po zaužitju. Po večkratnih odmerkih se lahko koncentracija zdravila v krvi vzdržuje na relativno stabilni ravni. Stopnja vezave paklitaksela na beljakovine v plazmi je približno 95 %.
7. Vplivni dejavniki:
Na farmakokinetiko paklitaksela lahko vplivajo različni dejavniki, kot so delovanje ledvic, jeter, starost, stanje bolezni itd. Pri bolnikih z ledvično insuficienco in starejših posameznikih se lahko stopnja očistka zmanjša, zato je treba prilagoditi odmerjanje ali podaljšati interval med odmerki.
8. Interakcije z zdravili:
Interakcija med paklitakselom in nekaterimi zdravili lahko vpliva na njegove farmakokinetične lastnosti. Na primer, če se uporablja v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A4, kot sta rifampicin in ketokonazol, lahko poveča koncentracijo paklitaksela v krvi, kar zahteva prilagoditev odmerka ali okrepljeno spremljanje.
Farmakokinetične značilnosti paklitaksela vključujejo manjšo biološko uporabnost, večinoma se izloča skozi ledvice, počasnejšo stopnjo izločanja in nižjo hitrost presnove. Te značilnosti so zelo pomembne za oblikovanje razumnih načrtov zdravljenja ter spremljanje učinkovitosti in varnosti zdravil.
Pogosto zastavljena vprašanja
Kakšna je funkcija pasireotida?
+
-
Pasireotid veže in aktivira hsst receptorje kortikotrofov v adenomih, ki proizvajajo ACTH, kar povzroči zaviranje izločanja ACTH.
Katera skupina zdravil je pasireotid?
+
-
Injekcija pasireotida je v skupini zdravil, imenovanih agonisti somatostatina. Deluje tako, da zmanjša količino kortizola, ki ga proizvaja telo.
Kako pasireotid vpliva na krvni sladkor?
+
-
Ker te podtipe receptorjev za somatostatin ne izražajo le celice hipofize, temveč tudi druge vrste celic, vključno s celicami otočkov trebušne slinavke, lahko vezava pasireotida povzroči zmanjšanje izločanja insulina s -celicami ter zmanjšanje črevesnega izločanja glukagona,-kot je peptid in-od glukoze
Priljubljena oznake: pasireotid v prahu cas 396091-73-9, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo