Kamptotecin v prahu CAS 7689-03-4

Kamptotecin v prahuje neke vrste rastlinsko zdravilo proti raku s kemično formulo C20H16N2O4 in svetlo rumenim igličastim kristalom. Netopen v vodi, topen v kloroformu, metanolu in etanolu. Njegova raztopina kaže vijolično-modro fluorescenco pod ultravijolično svetilko. Lahko se pokvari, če je izpostavljen svetlobi in je rahlo higroskopičen. Kaže rumeno-zeleno fluorescenco, ko je izpostavljen koncentrirani žveplovi kislini. Razredčimo ga z destilirano vodo, da proizvedemo rumeno-zeleno fluorescenco, ki je alkalna. Reagira s kalijevim bizmutovim jodidom in tvori oranžno-rdečo kompleksno oborino soli. Ekstrahirajo ga iz korenin Camptotheca acuminata ali sadnega prahu z organskim topilom. Zaradi visoke toksičnosti ga je treba skrbno ekstrahirati in ima proti{16}}tumorsko delovanje. 10-hidroksikamptotecin je manj toksičen pri zdravljenju črevesnega raka, raka danke, želodčnega raka in levkemije.

Pridobivajo ga iz camptotheca acuminata, razširjenega v južni-osrednji in jugozahodni Kitajski. Leta 1976 so kitajski kemik Gao Yisheng in drugi uspešno sintetizirali racemni kamptotecin. Kamptotecin (CPT) dobro vpliva na raka prebavil ter raka glave in vratu, vendar ima pri nekaj bolnikih stranske učinke. Protirakavo delovanje 10-hidroksikamptotecina je večje od delovanja kamptotecina in ima tudi očiten zdravilni učinek na raka jeter ter raka glave in vratu z manj neželenimi učinki.

Kamptotecin v prahu(CPT) je kinolinski alkaloid, pridobljen iz edinstvene kitajske rastline Camptotheca acuminata iz družine Gongtong. Njegova molekulska formula je C20H16N2O4 in je videti kot svetlo rumeni kristali v obliki igle. Od njegove prve izolacije in odkritja leta 1966 so znanstveniki s poglobljeno-raziskavo njegove kemijske strukture in farmakoloških mehanizmov razkrili njegove številne biološke aktivnosti, kot so proti-tumorsko, protivirusno in protiv-vnetno.

Osnovna uporaba: temeljno zdravilo za proti{0}}tumorsko terapijo

 

Glavna uporaba tega zdravila je osredotočena na zdravljenje malignih tumorjev. Specifično zavira DNA topoizomerazo I (Topo I), blokira ključno povezavo proliferacije tumorskih celic in postane zdravilo proti raku, specifično za S-fazo celičnega cikla.
1. Tumorji prebavnega trakta: klasični protokoli za raka želodca in raka debelega črevesa in danke
Ima pomemben terapevtski učinek pri raku želodca in lahko hitro ublaži simptome, vendar je čas olajšanja razmeroma kratek (povprečno 2-3 mesece). V klinični praksi se običajno uporablja intravenska injekcija ali arterijska infuzija, na primer pri bolnikih z rakom želodca se dnevno intravensko injicira 4-6 mg, raztopi v fiziološki raztopini in počasi potiska. Pri raku debelega črevesa in danke lahko intubacija skozi spodnjo mezenterično arterijo in vsakodnevno arterijsko injiciranje 6-8 mg hidroksikamptotecina v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) znatno izboljša stopnjo lokalnega nadzora.

 

Raziskave so pokazale, da lahko kombinacija kamptotecina, oksaliplatina in kapecitabina podaljša povprečno preživetje bolnikov z napredovalim rakom želodca na 12,3 meseca.

2. Tumorji glave in vratu ter rak jeter: vidne prednosti lokalnega zdravljenja
Bolnike z epitelijskim rakom glave in vratu lahko zdravimo z intravensko injekcijo kamptotecina (4-6 mg na dan) ali lokalno arterijsko infuzijo (10 mg na dan). Pri zdravljenju jetrnega raka lahko jetrna arterijska infuzija kamptotecina (4 mg/dan) v kombinaciji z visokofrekvenčno hipertermično terapijo poveča stopnjo krčenja tumorja na 45 %. 10 hidroksikamptotecin, kot derivat kamptotecina, ima objektivno stopnjo remisije 32 % pri jetrnem raku in ima blažje stranske učinke supresije kostnega mozga.
3. Tumorji hematološkega sistema: raziskovanje in uporaba levkemije in limfoma

 

Ima določene terapevtske učinke pri akutni limfoblastni levkemiji (ALL) in kronični mieloični levkemiji (CML). Odrasli bolniki prejemajo intravensko infuzijo 6-8 mg na dan glede na svojo telesno površino z neprekinjenim dajanjem 30 dni kot en ciklus zdravljenja. Predklinične študije so pokazale, da lahko kamptotecin inducira apoptozo v celični liniji levkemije K562, njen mehanizem pa je povezan z aktivacijo kaspaze-3 in uravnavanjem razmerja Bax/Bcl-2.

4. Drugi solidni tumorji: dopolnilno zdravljenje raka mehurja in pljučnega raka
Pri zdravljenju raka na mehurju lahko intravezikalna infuzija kamptotecina (30-40 mg, raztopljenega v 50 ml fiziološke raztopine) v kombinaciji z visokofrekvenčno diatermijo poveča stopnjo popolne remisije na 60 %. Bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki so prejemali kombinirano terapijo kamptotecina in cisplatina, so dosegli objektivno stopnjo odziva 41 % in mediano preživetje brez napredovanja bolezni 5,2 meseca.

Mehanizem delovanja: Večtarčna intervencija za preživetje tumorskih celic

 

Proti-tumorsko delovanje kamptotecina izvira iz njegove specifične inhibicije DNA topoizomeraze I, njegov mehanizem delovanja pa predstavlja več{1}}nivojsko in večpovezovalno značilnost:
1. Fragmentacija DNA in blokada replikacije
Kamptotecin v prahuse veže na cepljivi kompleks Topo I-DNA, stabilizira strukturo kompleksa in preprečuje ponovno povezovanje po pretrganju ene verige DNA. Nenehno kopičenje poškodb DNK sproži aktivacijo kontrolnih točk celičnega cikla, kar povzroči, da se celice faze S ustavijo na stičišču faze G2/M, kar na koncu vodi do apoptoze.

 

2. Antiangiogeni učinek
Lahko zmanjša ekspresijo vaskularnega endotelnega rastnega faktorja (VEGF) in zavira tvorbo luminalne endotelnih celic človeške popkovne vene (HUVEC). Poskusi na živalih so pokazali, da lahko zdravljenje s kamptotecinom zmanjša mikrovaskularno gostoto tumorskega tkiva za 55 % in zmanjša oskrbo tumorja s hranili.

3. Imunski regulatorni učinek
Z uravnavanjem ekspresije kostimulatornih molekul (CD80/CD86) na površini dendritičnih celic se poveča njihova sposobnost predstavitve antigena. Predklinične študije so potrdile, da lahko kombinacija kamptotecina in zaviralcev PD-1 bistveno poveča delež tumorsko infiltriranih limfocitov (TIL) v mišjih modelih.

Klinična uporaba: inovativne farmacevtske oblike in preboji v kombiniranem zdravljenju

 

Kot odgovor na problem slabe topnosti v vodi in močne toksičnosti kamptotecina so znanstveniki s strukturno modifikacijo razvili vrsto derivatov in raziskali različne načine dajanja:
1. Klinični prevod v vodi-topnih derivatov
Irinotekan: z uvedbo cikloheksilpiperidinskih skupin ima njegov aktivni presnovek SN-38 proti-rakavo aktivnost 1000-krat večjo kot kamptotecin. FDA ga je odobrila kot zdravilo prve izbire za metastatski kolorektalni rak, kombinacija 5-FU/kalcijevega folinata pa lahko podaljša mediano preživetje bolnikov na 20,5 meseca.
Topotekan: Uvedba hidroksilnih skupin v obroč E kamptotecina poveča njegovo topnost v vodi za 100-krat. Odobreno za-drugo linijo zdravljenja raka jajčnikov in drobnoceličnega pljučnega raka, z objektivnim odzivom 17 % oziroma 22 %.

 

2. Natančna obravnava z lokalno administracijo
Perfuzija mehurja: intravezikalna perfuzija s kamptotecinom v kombinaciji z elektrokemijsko terapijo lahko izboljša 2-letno stopnjo preživetja brez ponovitve površinskega raka mehurja na 78 %.
Priprava mazila: 0,05% kamptotecinsko mazilo se uporablja za zdravljenje luskavice vulgaris. Po 8 tednih zdravljenja se indeks površine kože (PASI) zmanjša za 65 %, njegov mehanizem pa je povezan z zaviranjem proliferacije keratinocitov in indukcijo diferenciacije.
3. Sinergijski učinek kombiniranega zdravljenja
Kombinirana uporaba z antiangiogenimi zdravili: kamptotecin v kombinaciji z bevacizumabom pri zdravljenju metastatskega kolorektalnega raka lahko podaljša preživetje brez napredovanja bolezni s 5,8 meseca na 9,2 meseca.
Kombinirana uporaba z zaviralci imunskih kontrolnih točk: Irinotekan v kombinaciji z nivolumabom za zdravljenje mikrosatelitsko stabilnega (MSS) kolorektalnega raka je dosegel 34-odstotno objektivno stopnjo odziva kot v skupini z monoterapijo.

Potencialna širitev: od protitumorskega do raziskovanja uporabe več področij

 

Poleg proti-tumorskega področja je biološka aktivnost kamptotecina pokazala potencialno uporabo v protivirusnih, protiv-vnetnih, nevroprotektivnih in drugih vidikih:
1. Protivirusna terapija: zavira razmnoževanje HIV in HPV
Z motnjami v aktivnosti HIV integraze blokira integracijo virusne DNA v gostiteljev genom. Predklinične študije so pokazale, da lahko zavira replikacijo HIV-1 s polovično največjo inhibitorno koncentracijo (IC 50) 0,1 μM. Pri okužbi s HPV lahko kamptotecin zmanjša izražanje onkogena E6/E7 in povzroči staranje celične linije SiHa raka materničnega vratu.

 

2. Protivnetna in imunska regulacija: psoriaza in revmatoidni artritis
Kamptotecin zavira aktivacijo poti NF - κ B in zmanjša sproščanje pro{1}}vnetnih dejavnikov, kot sta TNF - in IL-6. Pri modelih psoriaze lahko lokalna uporaba kamptotecina zmanjša izražanje IL-17A v kožnih lezijah za 70 %. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z derivati ​​kamptotecina, se je indeks otekanja sklepov zmanjšal za 45 %.
3. Nevroprotekcija: Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen
Lahko prodre skozi krvno{0}}možgansko pregrado, aktivira pot Nrf2/ARE, zviša raven glutationa (GSH) in zmanjša nevronsko apoptozo, ki jo povzroča A - ₁₋₄₂ -. V modelih Parkinsonove bolezni lahko pred-zdravljenje s kamptotecinom poveča stopnjo preživetja dopaminergičnih nevronov v substantii nigra za 40 %.

Kamptotecin v prahu, citotoksični kinolinski alkaloid, lahko zavira DNA topoizomerazo (TOPO I). Zdravila proti-raku, ki sta jih odkrila ME Wall in MC Wani leta 1966 s sistematičnim pregledovanjem naravnih snovi.

Kamptotecin je bil izoliran iz lubja in vej Camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, drevo sreče), pridelanega na Kitajskem, in je bil uporabljen kot tradicionalno kitajsko zdravilo za zdravljenje raka v zgodnji fazi. Kamptotecin ima v predhodnih kliničnih preskušanjih pomembne lastnosti proti raku, nizko topnost in visoke neželene učinke. Farmacevtski kemiki so nato razvili vrsto sintetičnega kamptotecina in različne derivate na podlagi teh lastnosti, da bi povečali dobre učinke. Trenutno sta odobrena dva analoga kamptotecina in kemoterapija za raka, kot sta topotekan in irinotekan.

Sinteza kamptotecina: Je alkaloid, ekstrahiran iz korenine, lupine in sadeža Camptotheca acuminata, rastline iz rodu Eclipta v družini Davidia. Lahko se tudi sintetizira. Surovi prah Camptotheca acuminata smo za 24 ur namočili v 10-krat 80 % etanola, perkolat zbrali in etanol koncentrirali pod znižanim tlakom. Koncentrirana raztopina še vedno zavzame bistro raztopino, ki jo ekstrahiramo s kloroformom. Ekstrahirano raztopino destiliramo, da pridobimo kloroform, da se posuši, nato pa dodamo raztopino metanola. Po ohlajanju in filtriranju je filtrska pogača surov kamptotecin. Surovi produkt prekristaliziramo z mešanim topilom metanol-kloroform, da dobimo kamptotecin. Za surovo drogo Camptotheca acuminata sok je skupni izkoristek 0,03-0,04 %.

Kamptotecin je alkaloid, pridobljen iz semen ali koreninskega lubja Camptotheca acuminata, listopadne rastline iz družine Davidia involucrata. Lahko neposredno uniči strukturo DNK in vezavo DNK ter naredi DNK ranljivo za napad endonukleaze, hkrati pa zavira DNK polimerazo in vpliva na replikacijo DNK. Občutljiv je predvsem na proliferirajoče celice. Je zdravilo,-specifično za celični cikel, ki deluje na fazo S in ima rahel uničevalni učinek na celice faze G1, G2 in M. Ima zaviralni učinek na različne živalske tumorje in nima navzkrižne-odpornosti z običajnimi proti-tumorskimi zdravili. V kombinaciji z monoamin glicirizinatom lahko zmanjša toksičnost brez zmanjšanja učinkovitosti. Mehanizem zunanjega zdravljenja luskavice je zaviranje mitoze hitro delečih keratinocitov, tanjšanje hiperplastične trnaste celične plasti, nepopolna keratinizacija izgine in zrnata plast se ponovno oblikuje.

Po intravenskem injiciranju se večina zdravil veže na plazemske beljakovine, razpolovna doba v plazmi, ledvicah in jetrih pa je 30 minut. Vsebnost prebavil, kostnega mozga in ledvic je največja. Ta izdelek se izloča počasi, predvsem z urinom v prvotni obliki in se lahko izloči do 17% v 48 urah. Uporablja se predvsem za raka želodca, raka debelega črevesa, raka danke, raka glave in vratu ter raka mehurja itd.

Kamptotecin (CPT) je pirolni kinolinski citotoksični alkaloid in eno najbolj raziskanih naravnih proti{0}}tumorskih zdravil poleg paklitaksela. V glavnem obstaja v plodu ali koreninski skorji edinstvene kitajske rastline Camptothecin iz družine Gongtong.

1. Zakaj prašek spremeni barvo in se loči, ko ga pustimo stati?
Psoralen v prahu je nagnjen k fotokemični razgradnji in počasni oksidaciji v svetlobi ali vlažnih pogojih, pri čemer nastajajo obarvane nečistoče, kot so kinonske strukture, zaradi česar barva postane rumena ali celo rjava. Stratifikacija je lahko posledica lokalne absorpcije vlage in aglomeracije, kar nakazuje, da so aktivne komponente postale nestabilne.
2. Zakaj je med laboratorijskim tehtanjem poudarjen "anti{1}}statičen"?
Prah kamptotecina je izredno lahek in suh ter je nagnjen k ustvarjanju statične elektrike, ki lahko povzroči lebdenje, se oprime tehtnic in povzroči izgubo in navzkrižno-kontaminacijo. Bolj prikrito tveganje je, da lahko statična elektrika sproži lokalne visoke temperature, kar pospeši razgradnjo te toplotno občutljive spojine.
3. Ali je mogoče osnovno raztopino pripraviti neposredno z DMSO in shraniti za dalj časa?
Ni izvedljivo. Čeprav lahko dimetil sulfoksid (DMSO) kot močno topilo raztopi kamptotecin, bo pospešil pretvorbo njegove oblike z odprtim-obročem (aktivna oblika) v neučinkovito zaprto-obliko karboksilne kisline, zlasti med shranjevanjem. Priporočljivo je, da za takojšnjo pripravo in uporabo uporabite poseben puferski sistem (kot je alkoholna raztopina, ki vsebuje majhno količino razredčene baze).
4. Ali je toksičnost za vodne organizme pogosto spregledana?
Kamptotecin je močan zaviralec topoizomeraze I. Že zelo majhna količina lahko moti replikacijo DNK vodnih organizmov. Če se poskusni odpadki neposredno operejo, lahko povzročijo dolgoročne-in prikrite genetske toksične učinke na lokalni vodni ekosistem, zato jih je treba obravnavati kot visoko{3}}tvegane medicinske odpadke.

Priljubljena oznake: kamptotecin v prahu cas 7689-03-4, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo