Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je eden najbolj izkušenih proizvajalcev in dobaviteljev enklomifena v prahu na Kitajskem. Dobrodošli v veleprodajni visokokakovostni enklomifen v prahu, ki je naprodaj tukaj iz naše tovarne. Na voljo sta dobra storitev in razumna cena.
Enklomifen v prahu, številka CAS: 15690-57-0, molekulska formula: C26H28ClNO, bel do umazano bel kristaliničen prah, brez vonja in okusa. Enostavno topen v kloroformu, rahlo topen v etanolu, skoraj netopen v vodi, stabilen pri sobni temperaturi in tlaku, je treba hraniti ločeno od svetlobe, zapečateno in hraniti ločeno od močnih oksidantov, močnih kislin in močnih baz. Lahko se veže na estrogenske receptorje, prepreči vezavo endogenega estradiola na njegove receptorje, posredno zavira sintezo in sproščanje GnRH v hipotalamusu, s čimer zmanjša izločanje FSH in LH v hipofizi, zmanjša nastajanje androgenov v jajčnikih in zniža raven estrogena. Je trans izomer selektivnega modulatorja estrogenskega receptorja klomifena, ki je antiestrogen (AE). Uporablja se predvsem za zdravljenje ženske neplodnosti zaradi anovulacije, lutealne insuficience, moške neplodnosti zaradi oligospermije itd. Lahko se uporablja tudi za zdravljenje neplodnosti zaradi nizke ravni estrogena pri ženskah po menopavzi. Vendar je treba upoštevati, da je ta izdelek samo za znanstveno raziskovalno uporabo!
|
|
|
Enklomifen v prahukot nesteroidni modulator estrogenskih receptorjev spada v razred tristirenovih spojin. Njegova praškasta oblika se pogosto uporablja v farmacevtskih raziskavah in kliničnem zdravljenju zaradi enostavnega shranjevanja, transporta in obdelave formulacije.
1. Zdravljenje anovulatorne neplodnosti
Enklomifen se konkurenčno veže na hipotalamične estrogenske receptorje, blokira negativne povratne informacije endogenega estrogena in spodbuja izločanje folikle stimulirajočega hormona (FSH) in luteinizirajočega hormona (LH) v sprednji hipofizi, s čimer spodbuja razvoj ovarijskih foliklov in ovulacijo. Klinične študije so pokazale, da bo približno 70% -80% žensk po uporabi enrofloksacina ponovno dobilo ovulacijo, pri 30% -40% pa bo uspešno zanosilo. Njegova tipična uporaba je peroralna uporaba od 5. dne menstrualnega cikla, 50 mg na dan 5 zaporednih dni; Če do ovulacije ni prišlo, lahko odmerek postopoma povečate na 100 mg ali 150 mg na dan, vendar največji odmerek za enkratno zdravljenje ne sme preseči 150 mg.
V tehnologijah asistirane reprodukcije, kot je in vitro oploditev embrio prenos (IVF-ET), lahko enrofloksacin inducira sinhroni razvoj več foliklov, izboljša kakovost in količino jajčeca ter tako poveča možnosti zanositve. Njegov mehanizem delovanja je podoben indukciji ovulacije v naravnem ciklu, vendar je potrebno strogo spremljanje razvoja foliklov, da se izognemo pojavu sindroma hiperstimulacije jajčnikov (OHSS).
3. Zdravljenje lutealne insuficience
Nezadostna lutealna funkcija lahko povzroči menstrualne motnje, ponavljajoče se spontane splave in druge težave.Enklomifen v prahulahko posredno izboljša lutealno funkcijo, poveča občutljivost endometrija in zagotovi ugodno okolje za implantacijo zarodka s spodbujanjem razvoja foliklov in ovulacije. Običajno uporabljeni klinični odmerek je 25-75 mg na dan, ki se daje peroralno in se prilagaja glede na posamezne reakcije.
4. Uravnavajte menstrualni ciklus
Pri ženskah z nerednimi menstrualnimi cikli lahko enrofloksacin uravnava izločanje estrogena in progesterona tako, da vpliva na delovanje osi hipotalamusa in hipofize jajčnikov, s čimer se ponovno vzpostavi normalen menstrualni ciklus. Njegova uporaba je peroralno jemanje vsak dan ob določeni uri, neprekinjeno od nekaj dni do nekaj tednov, specifično zdravljenje pa je treba oblikovati glede na bolnikovo stanje.
1. Zdravljenje moškega hipogonadizma
Enklomifen lahko spodbudi izločanje gonadotropinov v sprednjem delu hipofize, s čimer pospeši izločanje testosterona v intersticijskih celicah testisov in poveča raven testosterona v serumu moških. Klinične študije so pokazale, da lahko enrofloksacin bistveno izboljša raven testosterona, koncentracijo semenčic in gibljivost pri moških s hipogonadizmom. Njegova učinkovitost je primerljiva z eksogeno dopolnilno terapijo s testosteronom, vendar se izogne morebitnemu zaviranju proizvodnje sperme, ki ga povzroča nadomestno zdravljenje s testosteronom.
2. Zdravljenje moške oligospermije
Pri bolnikih z oligospermijo lahko enrofloksacin spodbuja proizvodnjo sperme, izboljša količino in kakovost sperme. Njegov mehanizem delovanja je tesno povezan s povečanjem ravni testosterona, saj je testosteron ključni hormon za proizvodnjo sperme. Običajno uporabljen odmerek v klinični praksi je 25-50 mg na dan, ki se daje peroralno, potek zdravljenja pa običajno traja 3-6 mesecev.
3. Odkrivanje disfunkcije osi hipotalamus-hipofiza-gonade pri moških
Enklomifen se lahko uporablja kot diagnostično orodje za ovrednotenje funkcionalnega stanja moške hipotalamus-hipofizno-gonadalne osi z opazovanjem sprememb serumskih ravni testosterona in gonadotropina po zdravljenju. Če se raven testosterona po zdravilih znatno poveča, to kaže na normalno delovanje hipotalamusa ali hipofize; Če je odziv počasen, lahko gre za nenormalno delovanje osi.
Enklomifen v prahu(CAS številka 15690-57-0) je selektivni modulator estrogenskih receptorjev, ki se pogosto uporablja pri zdravljenju ženske anovulatorne neplodnosti in moške oligospermije. Njegovo kemično bistvo je derivat trans tristirena z molekulsko formulo C26H28ClNO, molekulsko maso 405,96 in tališčem 149,0-150,5 stopinj C. Glavni izziv pri sintezi enrofloksacina je nadzor razmerja in čistosti cis trans izomera, saj je trans konfiguracija (enrofloksacin) ima farmakološko aktivnost, medtem ko ima cis konfiguracija (Zhuclomiphene) manjšo aktivnost. Sledi sistematično obdelano njegovo sintezno metodo s treh vidikov: klasična sintezna pot, ključni reakcijski koraki in optimizacija procesa.
Klasična sintezna pot: dvo{0}}stopenjska metoda, ki vodi industrijsko proizvodnjo
Industrijska sinteza enrofloksacina na splošno uporablja dvo{0}}stopenjsko metodo "priprave zmesi cis trans izomera + kiralno ločevanje". Ta pot uporablja N, N-dietil-2- [4-(1,2-difenilvinil) fenoksi] etilamin hidroklorid kot izhodiščni material, ustvari zmes cis trans izomera z reakcijo kloriranja in jo nato loči s kiralnimi reagenti, da dobimo trans produkte visoke čistosti.
Reakcijski mehanizem: Izhodni material je podvržen - karbokloriranju pod delovanjem N-klorosukcinimida (NCS), kar povzroči mešanico kloriranih produktov, ki vsebujejo cis (Z) in trans (E) konfiguracije. Reakcijo je treba refluktirati v temnih pogojih, da preprečimo foto inducirano izomerizacijo.
Tipičen postopek: 59,8 g izhodnega materiala (čistost 92 %) raztopite v 730 ml diklorometana, dodajte 20,35 g NCS in segrevajte do refluksa 6 ur. Nadzor s HPLC je pokazal, da je cis površina vrha predstavljala 24,50 % in trans površina vrha 61,26 % reakcijske raztopine. Naknadna -obdelava vključuje alkalno pranje (2 % raztopina natrijevega hidroksida), pranje z vodo, pranje z nasičeno slano vodo in sušenje z brezvodnim natrijevim sulfatom. Po koncentriranju dobimo 50,0 g surovega produkta (čistota 85,76 %, dobitek 78,2 %).
Optimizacija reakcijskih pogojev:
Izbira topila:
Diklorometan je zaradi nizkega vrelišča (39,6 stopinje C) in inertnosti koristen za visoko{0}}temperaturno refluksno reakcijo in kasnejše koncentriranje.
Doziranje reagenta za kloriranje:
Molsko razmerje med NCS in surovinami je treba natančno nadzorovati (približno 1,2:1), saj lahko prevelike količine povzročijo nastanek stranskih -produktov (kot so dikloro spojine).
Nadzor temperature:
Temperatura refluksa (približno 40 stopinj C) lahko uravnoteži hitrost reakcije in tveganje izomerizacije, medtem ko nizka temperatura (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Princip ločevanja: Z uporabo 1,1 '- BINOL fosfata za tvorbo stabilnega kompleksa s trans konfiguracijo se kiralno ločevanje doseže z ločevanjem kristalov.
Tipičen postopek:
Razdelitev v 1. koraku: raztopite 5,0 g cis trans zmesi (68,3 % cis, 29,8 % trans) v n-propil etru/metanolu (30 ml/40 ml), segrejte do refluksa in v serijah dodajte 4,5 g BINOL fosfata. Naravno ohladimo na 25-30 stopinj C in mešamo 8 ur. Ohladimo v ledeni kopeli na 0 stopinj C za kristalizacijo in filtriramo, da dobimo 2,1 g surovega kompozita (čistost 96,1 %, izkoristek ločevanja 72,8 %).
Rafinacija v 2. koraku: surovi sestavek raztopite v vodi/etanolu (13 ml/16 ml), reflukirajte in stepajte 5 ur, naravno ohladite, nato oborite v ledeni kopeli, filtrirajte in posušite, da dobite 1,7 g rafiniranega enrofloksacina (čistost 99,5 %).
Optimizacija učinkovitosti razdelitve:
Sistem topil:
Mešano topilo n-propil etra in metanola lahko prilagodi topnost kompleksa, visok delež metanola pa lahko vodi do soobarjanja cis konfiguracije.
Temperatura kristalizacije:
Nizka temperatura 0 stopinj C lahko izboljša kristalizacijsko čistost kompozita, medtem ko bo kristalizacija pri sobni temperaturi uvedla 10% -15% cis nečistoč.
Rekuperacija kiralnega reagenta:
Fosfat BINOL se lahko regenerira z zakisljevanjem, s stopnjo izkoristka nad 85 %, kar zmanjša proizvodne stroške.
Alternativna sintetična pot: več-stopenjska konstrukcija trans konfiguracije
Raziskovalci so poleg dvo-stopenjske metode razvili pot za neposredno konstruiranje transkonfiguracij z več-stopenjskimi reakcijami za zmanjšanje števila delitvenih korakov. Tipične metode vključujejo:
4-jodofenolna pot
Koraki reakcije:
Jodiranje: 4-jodofenol reagira s sulfonil kloridom, da nastane 4-jodobenzen klorid.
Eterifikacija: Williamsonova eterifikacija poteka z N, N-dietiletanolaminom v alkalnih pogojih (K ₂ CO3/DMF), da nastane intermediat A.
Spajanje: Intermediat A je podvržen navzkrižnemu spajanju z benzofenonom pod nikljevo katalizo, da se konstruira stirensko ogrodje.
Nadzor izomerizacije: S prilagajanjem razmerja med katalizatorjem (kot je Pd (PPh3) ₄) in ligandom se ustvari selektivna trans konfiguracija.
Prednosti: Lahko se izogne nastajanju zmesi cis trans izomerov, vendar so koraki dolgi (zahtevajo 4-5 korakov) in skupni izkoristek je nizek (približno 40 %).
Pot 2-dietilaminokloroetan hidroklorida
Koraki reakcije:
Priprava Grignardovega reagenta: 2-dietilaminokloroetan hidroklorid reagira z magnezijevimi ostružki, da nastane Grignardov reagent.
Adicija karbonila: Reagira s 4-fluorobenzofenonom v brezvodnem THF, da nastane intermediat terciarnega alkohola.
Odprava dehidracije: Dehidracija v kislih pogojih (H ₂ SO ₄/toluen), da se tvorijo dvojne vezi.
Oblikovanje s kloriranjem: Selektivno kloriranje trans mest z uporabo NCS za ustvarjanje enrofloksacina.
Izziv: Korak dehidracije lahko zlahka vodi do cis trans izomerizacije, kar zahteva strog nadzor reakcijske temperature (<50 ° C) and time (<3 hours).
Optimizacija procesov in nadzor kakovosti
Izpopolnitev reakcijskih pogojev
Reakcija kloriranja: uporabljena količina NCS mora biti natančna na molsko razmerje 1,05:1. Prekomerna uporaba lahko povzroči nastanek dikloro stranskih-produktov (kot je 1,1-dikloro), kar lahko vpliva na čistost.
Razcepna kristalizacija: uporabljena količina BINOL fosfata mora biti 1,2-krat večja od teoretične količine. Nezadostna količina bo povzročila nepopolno razdelitev, medtem ko bo prevelika količina povečala težave pri naknadni-obdelavi.
Pridobivanje topil: topila, kot sta diklorometan in n-propil eter, je mogoče pridobiti z destilacijo, s stopnjo predelave več kot 90 %, kar zmanjša okoljske stroške.
Sistem nadzora kakovosti
Testiranje čistosti: HPLC (kolona C18, metanol/voda=70:30 kot mobilna faza) se uporablja za spremljanje razmerja cis trans izomerov, čistost enrofloksacina pa mora biti večja ali enaka 99,0 %.
Strukturna potrditev: Strukturo smo potrdili z ¹ H NMR (z δ 7,2-7,8 ppm kot aromatski protoni in δ 3,5-4,0 ppm kot etoksi protoni) in ESI-MS (m/z 406,2 [M+H] ⁺).
Nadzor nečistoč: Osredotočite se na spremljanje dikloridov (manj kot ali enako 0,5 %), cis konfiguracije (manj kot ali enako 1,0 %) in ostankov topil (diklorometan manj kot ali enako 500 ppm).
Ohišje industrijske proizvodnje
Theenklomifen v prahuproizvodna linija, ki sta jo skupaj razvila Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. in Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group, sprejme dvo-stopenjski proces z letno proizvodno zmogljivostjo 500 kg. Njegove ključne optimizacijske točke vključujejo:
Reakcija neprekinjenega kloriranja:
Hitro mešanje NCS in surovin je doseženo s pomočjo cevnega reaktorja, kar skrajša reakcijski čas na 4 ure in poveča izkoristek na 82 %.
Izboljšanje procesa kristalizacije:
Uporabljena je bila kristalizacija z gradientnim hlajenjem (od 30 stopinj C do 0 stopinj C, s hitrostjo 0,5 stopinj C/min), kar je povzročilo čistost kompozita 98,5 % in izkoristek ločevanja 75 %.
Čiščenje odpadne vode:
Odpadno vodo, oprano z alkalijo, nakisamo in oborimo (pH=2), da pridobimo natrijev klorid, supernatant pa obdelamo z adsorpcijo z aktivnim ogljem s stopnjo odstranitve KPK 90 %.
Prihodnje raziskovalne smeri
Encimska ločljivost:
Raziščite selektivno hidrolizo cis trans izomerov z lipazami ali esterazami, da dosežete zeleno ločljivost.
Kemija toka:
Kontinuirana sinteza cis trans zmesi skozi mikroreaktorje, skrajšanje reakcijskega časa in izboljšanje varnosti.
Pomoč pri računalniški kemiji:
uporabo izračunov DFT za napovedovanje reakcijskih poti in optimizacijo izbire klorirnih reagentov in katalizatorjev.
Sinteza enrofloksacina zahteva ravnotežje med izkoristkom, čistostjo in stroški, dvo{0}}stopenjska metoda pa je še vedno glavni postopek. V prihodnosti naj bi s tehnološkimi inovacijami, kot sta encimska kataliza in pretočna kemija, dosegli učinkovitejšo in okolju prijaznejšo proizvodnjo.
Priljubljena oznake: enklomifen v prahu, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, trgovina na debelo, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo