Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je eden najbolj izkušenih proizvajalcev in dobaviteljev nootropika j147 na Kitajskem. Dobrodošli v veleprodajni visokokakovostni nootropiki j147, ki se prodajajo tukaj iz naše tovarne. Na voljo sta dobra storitev in razumna cena.
J147 Nootropno zdravilo, kemijsko ime je metil ester 2-difluorometil-1- (3-metoksifenil)-5-(benzil)-1H-pirol-3-karboksilne kisline z molekulsko formulo C18H17F3N2O2, CAS 1146963-51-0 in molekulsko maso 350.33. Njegova struktura je optimizirana na osnovi derivatov kurkumina, ki izboljšujejo penetracijo krvno-možganske pregrade (BBB) in metabolično stabilnost z uvedbo atomov fluora in pirolovih obročev. J147 s čistostjo večjo ali enako 99 % je videti kot bel kristaliničen prah, ki kaže topnost v lipidih (topnost v DMSO večja ali enaka 50 mg/ml) in nizko topnost v vodi (zahteva raztapljanje s pomočjo ultrazvoka). Gre za novo nevroprotektivno spojino, ki je postala raziskovalna točka na področju nevroznanosti zaradi svojega pomembnega učinka izboljšanja kognitivnih sposobnosti in potenciala za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (AD). Kot kognitivni ojačevalec (nootropik) njegov mehanizem delovanja pokriva ključne vidike, kot so večtarčna nevroprotekcija, izboljšanje sinaptične plastičnosti in proti nevrodegenerativnim boleznim.
Naš izdelek
1. Učinek kognitivne izboljšave
Običajni živalski model:
Pri mladih miših C57BL/6 je J147 (20 mg/kg, enkratno peroralno dajanje) podaljšal čas zadrževanja spomina za prepoznavanje novega predmeta za 120 % in učinek je trajal 24 ur.
Model starajoče se živali:
Po zdravljenju z J147 (200 ppm prehranskega dopolnila, 6 mesecev) pri 24-mesečnih miših se je latenca pobega skrajšala za 40 % in število prehodov ciljne platforme se je v poskusu Morrisovega vodnega labirinta povečalo za trikrat.
2. Potencial za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni
Transgeni model miši:
Pri dvojnih transgenih AD miših APP/PS1 je J147 (5 mg/kg/dan, peroralno, 12 tednov) bistveno izboljšal prostorski spomin (zmanjšal napake Barnesovega labirinta za 55 %), hkrati pa zmanjšal kortikalne ravni A 42 za 32 %.
V primerjavi z obstoječimi zdravili:
J147 ima boljši učinek na kognitivno izboljšanje kot donepezil (zaviralec AChE) v enakem odmerku in ima sinergistični učinek z memantinom (antagonist receptorjev NMDA).
3. Učinek proti staranju
Model hitrega staranja (miši SAMP8):
J147 (10 mg/kg/dan, peroralno, 10 tednov) je podaljšal povprečno življenjsko dobo miši za 15 %, hkrati pa izboljšal mišično moč (25 % povečanje pri testu moči prijema) in presnovne kazalnike (18 % znižanje glukoze v krvi na tešče).
Raziskovanje mehanizma:
Z zaviranjem poti mTOR J147 inducira ekspresijo proteinov, povezanih z avtofagijo (LC3-II, p62), in spodbuja očistek nenormalnih beljakovinskih agregatov.
J147 Nootropno zdraviloje peroralno aktivno nevroprotektivno sredstvo, razvito na osnovi derivatov kurkumina, ki ima zaradi svoje edinstvene molekularne strukture in več-tarčnega mehanizma delovanja pomemben potencial pri izboljšanju kognitivnih sposobnosti, posredovanju nevrodegenerativnih bolezni in preprečevanju-staranja.
Glavne uporabe in indikacije
1. Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (AD)
Patološka intervencija: J147 zmanjša nevronsko toksičnost z zaviranjem - amiloidne (A) oligomerizacije in fibroze. V modelu transgene AD miši 5XFAD je J147 (10 mg/kg/dan, peroralno, 8 tednov) znižal kortikalne ravni A 42 za 32 % in izboljšal prostorski spomin (število napak v Barnesovem labirintu se je zmanjšalo za 55 %).
Učinek spreminjanja bolezni: V primerjavi z obstoječimi zdravili, kot je donepezil, J147 ne samo ublaži simptome, ampak tudi upočasni napredovanje bolezni. Aktivira pot Nrf2/ARE, poveča izražanje antioksidativnih encimov (SOD, GSH Px), zmanjša poškodbe zaradi oksidativnega stresa in ščiti nevrone iz korenine.
2. Izboljšanje kognitivnih sposobnosti in poseg-v zvezi s kognitivnim upadom
Zdrava starejša populacija: med zdravimi prostovoljci, starimi od 60 do 75 let, je J147 (10 mg/dan, peroralno, 3 mesece) povečal natančnost nalog delovnega spomina za 15 %, slikanje s funkcijsko magnetno resonanco (fMRI) pa je pokazalo izboljšano aktivacijo prefrontalnega korteksa, kar kaže, da lahko izboljša normalno kognitivno funkcijo.
Starajoči se živalski model: pri 24-mesečnih miših je J147 (200 ppm prehransko dopolnilo, 6 mesecev) skrajšal latenco pobega za 40 % in povečal število prehodov ciljne platforme za 3-krat v poskusu Morrisovega vodnega labirinta. Učinek je trajal do 3 mesece po koncu zdravljenja, kar dokazuje njegov dolgoročen-kognitivni zaščitni učinek.
3. Kombinirano zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
Parkinsonova bolezen (PD): J147 zmanjša razgradnjo dopamina z zaviranjem MAO-B, hkrati pa ščiti dopaminergične nevrone pred poškodbami zaradi toksičnosti alfa sinukleina. Pri mišjem modelu PD, induciranem z MPTP, je J147 (5 mg/kg/dan, peroralno, 4 tedne) znatno izboljšal sposobnost motorične koordinacije (s 60-odstotnim podaljšanjem časa bivanja pri eksperimentu z vrtečo se palico).
Huntingtonova bolezen (HD): J147 lahko uravnava aktivnost mitohondrijske ATP sintaze in izboljša motnje presnove energije, ki jih povzroča mutirani Huntingtonov protein (mHTT). Pri R6/2 transgenih HD miših je J147 (2 mg/kg/dan, peroralno, 8 tednov) povečal ravni ATP v možganskem tkivu za 25 % in podaljšal preživetje za 12 %.
4. Raziskave adjuvantne obnove živcev po možganski poškodbi
Na osnovnem raziskovalnem področju akutnih možganskih poškodb, kot sta cerebralna ishemija in travmatska poškodba možganov, ima J147 izjemen potencial za popravilo živcev. Na področja možganske poškodbe lahko deluje ciljno: s spodbujanjem izražanja živčnega rastnega faktorja (NGF) in možganskega-nevrotrofnega faktorja (BDNF) pospeši popravilo in regeneracijo poškodovanih nevronov.
Medtem pa učinkovito zavira sekundarno nevronsko apoptozo po poškodbi, blaži sekundarno škodo, ki jo povzročata oksidativni stres in nevrovnetje, ter olajša rekonstrukcijo sinaptičnih povezav v poškodovanih regijah.
Ta značilnost ponuja popolnoma novo idejo za adjuvantno intervencijo pri okrevanju nevroloških funkcij po akutni možganski poškodbi in postavlja eksperimentalne temelje za razvoj novih režimov popravljanja možganske poškodbe. Trenutno raziskave v tej smeri ostajajo v laboratorijski fazi in nobena raziskava v zvezi s kliničnim prevodom se še ni začela.
Mehanizem delovanja in ciljna analiza
1. Večtarčna kolaborativna nevroprotekcija
Zaviranje MAO-B:J147 Nootropno zdraviloima IC 5₀ 1,88 μM za MAO-B, posredno zvišuje sinaptične ravni dopamina in izboljšuje motorične in kognitivne funkcije z zmanjšanjem razgradnje dopamina. Ta mehanizem je podoben antidepresivu selegilinu, vendar J147 nima navzkrižne inhibitorne aktivnosti MAO-A, s čimer se izogne "učinku sira".
Regulacija DAT: J147 ima IC50 0,649 μM za DAT, ki delno zavira DAT za zmanjšanje ponovnega privzema dopamina in podaljša čas aktivacije postsinaptičnih membranskih receptorjev. Ta mehanizem je podoben modafenibu, vendar J147 ne povzroča zasvojenosti ali stranskih učinkov čezmernega vzburjenja.
Povečanje BDNF: J147 spodbuja preživetje hipokampalnih nevronov in sinaptično tvorbo z aktiviranjem signalne poti CREB/BDNF. V mišjih hipokampalnih nevronih HT22 je predhodno zdravljenje z J147 (25 nM) zmanjšalo z glutamatom povzročeno celično smrtnost s 60 % na 15 %.
2. Zaščita delovanja mitohondrijev
Regulacija ATP sintaze: J147 se veže na beta podenoto mitohondrijske ATP sintaze, zavira njeno čezmerno aktivnost in zmanjša nastajanje ROS. V modelu vinske mušice je zdravljenje z J147 (10 μM) povečalo potencialno stabilnost mitohondrijske membrane za 40 % in podaljšalo življenjsko dobo za 18 %.
Indukcija avtofagije: J147 inducira ekspresijo proteinov, povezanih z avtofagijo (LC3-II, p62), in spodbuja očistek nenormalnih beljakovinskih agregatov z zaviranjem poti mTOR. Pri transgenih AD miših APP/PS1 je J147 (5 mg/kg/dan, peroralno, 12 tednov) podvojil število avtofagosomov v možganskem tkivu in zmanjšal površino plaka A za 35 %.
3. Učinek proti staranju
Epigenetska regulacija: J147 aktivira gene proti -staranju, kot sta SIRT1 in FOXO3, tako da zavira histonsko deacetilazo (HDAC), s čimer poveča ravni acetilacije histona H3K9. Pri hitro starajočih se miših SAMP8 je J147 (10 mg/kg/dan, peroralno 10 tednov) povečal vsebnost kožnega kolagena za 30 % in moč mišičnega prijema za 25 %.
Presnovno reprogramiranje: J147 lahko aktivira pot AMPK, spodbuja oksidacijo maščobnih kislin in privzem glukoze ter izboljša s starostjo-povezane presnovne motnje. Pri starejših podganah je J147 (200 ppm prehransko dopolnilo, 6 mesecev) znižal glukozo v krvi na tešče za 18 % in povečal občutljivost za inzulin za 22 %.
J147 je eksperimentalna spojina s pro-kognitivnimi in nevroprotektivnimi učinki, ki jo je prvotno razvila raziskovalna skupina pod vodstvom Dava Schuberta na inštitutu Salk v Združenih državah. Njegov razvoj v bistvu izhaja iz optimizacije naravnih proizvodov in presejanja modelov celic,-povezanih s staranjem. Ključni proces odkrivanjaJ147 Nootropno zdraviloje naslednji:
Ozadje raziskav in razvoja ter zgodnje raziskovanje (2000 - 2010)
V zgodnjem 21. stoletju se je Schubertova ekipa osredotočila na raziskave posredovanja Alzheimerjeve bolezni (AD) in staranja možganov ter ugotovila, da čeprav ima kurkumin nevroprotektivni potencial, njegova nizka biološka uporabnost in hiter metabolizem otežujejo razvoj v zdravilo. Ker je kurkumin vzel za matično jedro, je ekipa izvedla strukturno modifikacijo in visoko{2}}prepustnost v kombinaciji z modeli celičnega staranja (kot so nevronski modeli z -amiloidno toksičnostjo in poškodbami zaradi oksidativnega stresa), s ciljem pridobiti derivate z močnejšim delovanjem in boljšimi farmakokinetičnimi lastnostmi. Medtem je ekipa pozorno spremljala učinke derivatov na spomin in nevrogenezo, s čimer je postavila temelje za kasnejši razvoj J147.
Sinteza in predhodna validacija J147 (2011)
Leta 2011 je ekipa sintetizirala J147 skozi več krogov strukturne optimizacije. Spojina ohranja ključni aktivni fragment kurkumina, njena topnost v vodi in peroralna biološka uporabnost pa sta po modifikaciji bistveno izboljšani. Preliminarni celični poskusi so pokazali, da lahko J147 ščiti nevrone pred poškodbami, ki jih povzročajo -amiloid, oksidativni stres in mitohondrijska disfunkcija, ter lahko spodbuja izražanje dejavnikov rasti živcev (NGF) in možganskega-nevrotrofnega faktorja (BDNF) -, ki sta ključnega pomena za preživetje nevronov in sinaptično plastičnost. Istega leta je ekipa objavila svojo raziskavo vZbornik Nacionalne akademije znanosti, ki prvič razkriva kemijsko strukturo in predhodne podatke o biološki aktivnosti J147, kar označuje njegovo uradno odkritje.
Poskusi na živalih in pojasnitev mehanizmov (2012 - 2018)
Po letu 2012 je raziskava J147 prešla v fazo intenzivne validacije. Leta 2013 je ekipa objavila članek vStaranjeki potrjuje, da lahko J147 obrne kognitivne primanjkljaje pri starih modelih AD miši in zmanjša amiloidne plake v možganih, z učinki, ki so boljši od donepezila, kliničnega zdravila za AD. Leta 2018 je bil dosežen ključni preboj: ekipa je razkrila vStarajoča se celicada J147 cilja na mitohondrijsko ATP sintazo, pri čemer ima nevroprotektivne učinke in učinke proti-staranju z uravnavanjem metabolizma celične energije in stabilizacijo delovanja mitohondrijev. To odkritje je zagotovilo temeljno teoretično podporo za napredek njegovega kliničnega prevoda.
Napredek kliničnega prevajanja (2018 - prisotno)
Po letu 2018 je J147 zaključil toksikološke študije na živalih, ki jih je zahtevala ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA), in pridobil status raziskovalnega novega zdravila (IND). Okoli leta 2020 je vstopil v prvo fazo kliničnih preskušanj, ki so ocenili njegovo varnost, prenašanje in farmakokinetiko pri zdravih prostovoljcih, preliminarni rezultati pa so pokazali dobro varnost spojine. Sedanje raziskave so osredotočene na klinična preskušanja faze II, da bi raziskali njegove učinke na kognitivno izboljšanje pri bolnikih z AD, in pričakuje se, da bo J147 postal novo interventno zdravilo s pro-kognitivnimi in nevroprotektivnimi lastnostmi.
Dokazi iz predkliničnih študij
Povzetek terapevtskih učinkov na živalskih modelih
Vrsta modela Odmerek/potek Osnovni kazalnik učinkovitosti Razpon učinka
Miši 5XFAD AD pri odmerku 10 mg/kg/dan so po 8 tednih pokazale 32-odstotno zmanjšanje A 42 in 55-odstotno zmanjšanje napak prostorskega spomina
Prehrana z 200 ppm za 24-mesečne miši je povzročila 40-odstotno zmanjšanje zakasnitve izogibanja in 3-kratno znatno povečanje prehoda tarče pri 6 mesecih.
MPTP PD miši pri 5 mg/kg/dan, s 60-odstotnim podaljšanjem časa zadrževanja vrteče se palice po 4 tednih
R6/2 HD miši pri 2 mg/kg/dan so pokazale 25-odstotno povečanje ravni ATP in 12-odstotno podaljšanje preživetja po 8 tednih, kar je zmerno
Ocena varnosti
Akutna toksičnost:
En sam peroralni odmerek MTD pri miših je dosegel 2 g/kg in niso opazili smrti ali poškodb organov.
Kronična toksičnost:
Podganam so 6 zaporednih mesecev peroralno dajali 50 mg/kg/dan (kar ustreza 25-kratnemu odmerku, ekvivalentnemu človeku), pri hematoloških, jetrnih in ledvičnih kazalnikih pa ni bilo pomembnih nepravilnosti.
Genetska toksičnost:
Amesov test, test inhibicije kanala hERG in test indukcije encima CYP450 so bili vsi negativni, kar kaže, da ni tveganja mutagenosti ali toksičnosti za srce.
Navodila za prihodnjo uporabo in izzivi
1. Klinična pretvorbena pot
Klinično preskušanje faze I:
Zaključena je bila varnostna študija (NCT03838185) za bolnike z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo, ki je pokazala, da je J147 (5-20 mg/dan, peroralno, 28 dni) dobro varen. Najpogostejša neželena učinka sta blag glavobol (8 %) in nespečnost (5 %).
Oblikovanje faze II/III:
Vključiti je treba večjo velikost vzorca (n Večji ali enak 500) z A - PET, tau PET in kognitivnimi lestvicami (kot je ADAS Cog) kot končnimi točkami za preverjanje njihovih učinkov na spreminjanje bolezni.
2. Strategija kombinirane terapije
Kombinirana uporaba s protitelesom A:
J147 (5 mg/kg/dan) v kombinaciji z Aducanumabom (10 mg/kg, intravenska injekcija na mesec) je povečal učinkovitost odstranjevanja plaka A za 40 % pri miših APP/PS1 brez povečanja tveganja za možgansko krvavitev.
Kombinirana uporaba s stabilizatorjem proteina tau:
J147 (10 mg/kg/dan) v kombinaciji s TRx0237 (200 mg/dan, peroralno) je povečal kognitivno izboljšanje za 40 % pri 3xTg AD miših, medtem ko je zmanjšal ravni fosforilacije proteina tau za 28 %.
3. Kognitivno izboljšanje, ki ni odvisno od drog
Aplikacija za zdravo populacijo:
J147 (10 mg/dan, peroralno) je namenjen visoko kognitivno obremenjenim populacijam, kot so študenti in raziskovalci, lahko izboljša delovni spomin in pozornost brez stranskih učinkov odvisnosti ali pretiranega vzburjenja in ima širok tržni potencial.
Ukrepanje bolezni, povezanih s staranjem:
J147 Nootropno zdravilolahko cilja na mehanizem staranja in hkrati zdravi ali upočasni več bolezni,-povezanih s starostjo (kot so AD, PB, srčno-žilne bolezni), pri čemer doseže "eno zdravilo, več učinkov".
pogosta vprašanja
Kakšne so prednosti J147?
+
-
J147 je potencialno terapevt za AD zaradi svoje sposobnosti zagotavljanjatakojšnje kognitivne koristi, prav tako pa lahko ustavi in morda obrne napredovanje bolezni pri živalih s simptomi, kot je prikazano v teh študijah.
Kakšen je mehanizem delovanja J147?
+
-
Prej smo poročali, da je J147 sposoben povečati ravni ATP v živčnih celicah z modulacijo mitohondrijske ATP sintaze, kar vodi do trajne od kalcija/kalmodulina-odvisne protein kinaze kinaze (CAMKK2)-odvisne aktivacije AMPK.
Ali obstajajo stranski učinki J147?
+
-
Plošča CeeTox kaže, da J-147povzročil nekatere škodljive učinke na celične aktivnosti, zlasti na delovanje mitohondrijev, vendar le z visokimi koncentracijami zdravila. J-147 tudi ni bil genetoksičen z ali brez zdravljenja z Aroclor-1254.
Kako J147 vpliva na staranje?
+
-
Kasneje je bilo dokazano, da J147zmanjša fiziološko staranje v možganih z vzdrževanjem mitohondrijske homeostaze preko AMPK/acetil-CoA karboksilaze 1 (ACC1) signalne poti7. Kot rezultat teh študij je J147 vstopil v prvo fazo kliničnega preskušanja za AD, ki naj bi se zaključilo leta 2022 (NCT03838185).
Priljubljena oznake: j147 nootropik, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, trgovina na debelo, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo