Molnupiravir v prahu

Molnupiravir spada med nukleozidne analoge, njegova kemična struktura pa je zelo podobna naravnim nukleozidom, potrebnim za replikacijo virusne RNA, kot je citidin trifosfat (CTP). Ta podobnost omogoča, da ga virusna RNA-odvisna RNA-polimeraza (RdRp) "zamoti" kot normalni substrat in vključi v novo sintetizirane verige virusne RNA.

Aktivna oblika molnupiravirja (- D-N4-hidroksicitidin trifosfat, NHC-TP), ko nadomesti CTP v verigah virusne RNA, sproži mutacije po dveh poteh:
Neposredna mutageneza: NHC-TP lahko tvori nestabilne bazne pare z adenozinom (A) ali gvanozinom (G), kar vodi do vstavitve nepravilnih baz v naslednjem krogu replikacije (kot so substitucije A → G ali G → A).

Posredna mutageneza: integracija NHC-TP lahko spremeni lokalno konformacijo verig RNA, povzroči "zdrs" RdRp in povzroči vstavke ali izbrise baz (indeli).

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%), bo virusni genom izgubil funkcionalno celovitost, ne bo mogel sintetizirati učinkovitih beljakovin ali popolne sestave, na koncu pa ga bo očistil imunski sistem gostitelja.

Tarča molnupiravirja (RdRp) je visoko ohranjena v virusih RNA in njegov mutageni mehanizem ni odvisen od virusno specifične proteinske strukture. Zato ima potencialno aktivnost proti različnim virusom RNA, vključno z:
Družina koronavirusov: SARS-CoV-2 (izvirni sev in alfa, beta, delta, omikron in druge različice) SARS-CoV,MERS-CoV.
Orthomyxoviridae: virus influence A (IAV), virus influence B (IBV).
Paramyxoviridae: respiratorni sincicijski virus (RSV), virus ošpic.
Družina virusov majhne RNK: Norovirus, poliovirus.

Glede na odobritvena mnenja Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) in nacionalnih regulatornih agencij za zdravila (kot sta FDA, EMA) so indikacije za molnupiravir:
Populacija: odrasli bolniki z blago do zmerno okužbo s COVID-19 (stari več kot ali enako 18 let).
Stratifikacija tveganja: Obstajati morajo visoki-dejavniki tveganja za napredovanje v hudo bolezen, vključno z:

Starost Večja ali enaka 60 let;
niste cepljeni s cepivom proti COVID-19 ali pa je imunski odziv nezadosten;
Osnovne bolezni (kot so debelost, sladkorna bolezen, kronična srčna in pljučna bolezen, kronična ledvična bolezen, imunosupresija);
Pozna nosečnost (tehtanje prednosti in slabosti, običajno kontraindicirana).
Časovno okno: Začnite zdravljenje v 5 dneh po pojavu simptomov, da povečate obdobje okna za zaviranje razmnoževanja virusa.

Ključno preskušanje (MOVe OUT): 1433 necepljenih bolnikov z visokim{1}}tveganjem, ki niso bili hospitalizirani, je bilo naključno razvrščenih v skupino z molnupiravirjem (800 mg, dvakrat na dan, 5 dni) ali skupino s placebom.
Primarni opazovani dogodek (hospitalizacija ali smrt v 28 dneh) incidenca: skupina z molnupiravirjem: 7,3 % (28/385); Skupina s placebom: 10,1 % (37/365); Relativno zmanjšanje tveganja (RRR): 28 % (95 % IZ: 2 % -48 %).

Sekundarna končna točka: Stopnja upadanja virusne obremenitve: 5. dan je virusna obremenitev vMolnupiravir v prahuskupina zmanjšala za približno 0,3 log ₁₀ kopije/ml v primerjavi z izhodiščem (p=0.02); Čas olajšanja simptomov: mediana skrajšana za 1 dan (10 dni v primerjavi z 11 dnevi, p=0.07).

Poskusi na živalih so pokazali, da lahko molnupiravir zmanjša tveganje za okužbo pri tesnem stiku, vendar so podatki o raziskavah na ljudeh omejeni in se trenutno ne priporoča kot rutinsko preventivno zdravilo.

Molnupiravir se lahko uporablja kot alternativa nevtralizirajočim protitelesom ali Paxlovidu pri bolnikih z disfunkcijo celic B ali T (kot so bolniki z aidsom in po kemoterapiji krvnih tumorjev), vendar je treba spremljati povratno obremenitev z virusom.

Poskusi na živalih so pokazali, da lahko visoki odmerki povzročijo deformacije plodovih kosti, zato so med nosečnostjo kontraindicirani; Doječe ženske morajo po koncu zdravljenja prekiniti dojenje za 5 dni.