Paklitaksel v prahu CAS 33069-62-4

Paklitaksel v prahu(PTX) je visoko učinkovito, nizko toksično in široko{0}}spektralno naravno zdravilo proti-raku z molekulsko formulo C47H51NO14 in CAS 33069-62-4. Klinično se pogosto uporablja pri zdravljenju raka dojke, raka jajčnikov, nekaterih oblik raka glave in vratu ter pljučnega raka. Paklitaksel je kot diterpenoidna alkaloidna spojina z delovanjem proti raku pritegnil veliko pozornost botanikov, kemikov, farmakologov in molekularnih biologov zaradi svoje nove in kompleksne kemijske strukture, obsežnih in pomembnih bioloških aktivnosti, novega in edinstvenega mehanizma delovanja ter redkih naravnih virov, zaradi česar je svetovno znana zvezda proti raku in raziskovalni fokus v drugi polovici 20. stoletja.

Relativna molekulska masa je 853,91. Paklitaksel je bel kristalinični prašek brez vonja, okusa in netopen v vodi. Je lahko topen v organskih topilih, kot so metanol, acetonitril, kloroform in aceton, in skoraj netopen v vodi. Trenutno klinične formulacije uporabljajo 50:50 raztopino polioksietilen ricinusovega olja (Cremophor EL) in brezvodnega etanola (v/v) kot topilo. Paklitaksel je nagnjen k ne-specifični vezavi na površino stekla ali plastike v raztopini, kar povzroči zmanjšanje koncentracije.

Paklitaksel, znan kot kemoterapevtsko zdravilo, lahko zavre proliferacijo rakavih celic tako, da inducira zaustavitev celičnega cikla in povzroči mitotične katastrofe. Kot je dobro znano, lahko paklitaksel povzroči smrt različnih celic pri raku. Poleg povzročanja mitotičnih katastrof med mitozo je dokazano, da paklitaksel inducira izražanje več proapoptotičnih mediatorjev in uravnava aktivnost antiapoptotičnih mediatorjev.

Paklitaksel je naravno proti{0}}tumorsko zdravilo, pridobljeno iz lubja Taxus chinensis. Od svojega odkritja leta 1962 je zaradi edinstvenega mehanizma proti-raka in široke klinične uporabe postalo eno osrednjih zdravil na področju zdravljenja raka. Njegov mehanizem delovanja stabilizira strukturo mikrotubulov, blokira mitozo tumorskih celic in ima pomembne terapevtske učinke na različne maligne tumorje.

Osrednje terapevtsko področje: temeljna zdravila za zdravljenje solidnih tumorjev

 

Je prvo kemoterapevtsko zdravilo naravnega rastlinskega izvora, ki ga je odobrila FDA. Njegove glavne indikacije pokrivajo tri maligne tumorje z visoko pojavnostjo: rak jajčnikov, rak dojke in ne-drobnocelični pljučni rak ter se postopoma širijo na polja solidnih tumorjev, kot so rak glave in vratu, rak požiralnika in rak materničnega vratu.

1. Rak jajčnikov: dvojna vloga-zdravljenja prve izbire in reševanja ponovitve
Rak jajčnikov je bil prva odobrena indikacija za paklitaksel. Klinične študije so pokazale, da lahko kombinacija zdravil na osnovi platine, kot je karboplatin, znatno podaljša preživetje bolnic z napredovalim rakom jajčnikov brez napredovanja bolezni. Pri raku jajčnikov, odpornem proti platini, je objektivna stopnja odziva na monoterapijo 20–30 %, zaradi česar je to standardni načrt reševanja za bolnike, ki se ponavljajo.

 

Mehanizem njegovega delovanja je zaviranje depolimerizacije mikrotubulov, blokiranje cikla delitve tumorskih celic in izkazovanje selektivne toksičnosti, zlasti za hitro proliferirajoče tumorske celice.

2. Rak dojke: pokritost celotnega cikla od adjuvantnega zdravljenja do metastatskega raka
Zavzema osrednji položaj pri zdravljenju raka dojke. Za adjuvantno zdravljenje raka dojke s pozitivnimi bezgavkami lahko kombinacija antraciklinskih zdravil (kot je doksorubicin) zmanjša tveganje ponovitve za 50 %; Pri metastatskem raku dojke kot zdravilu druge{2}}linije je lahko objektivna stopnja remisije bolnic, odpornih na antracikline, še vedno 30–40 %. Njegova inovacija v dozirni obliki (kot je paklitaksel, ki veže albumin) je dodatno izboljšala učinkovitost in pokazala boljše koristi za preživetje pri trojno negativnih podtipih raka dojke.

 

3. Nedrobnocelični pljučni rak: standardiziran režim kombinirane kemoterapije
Kombinirana zdravila s platino (kot je cisplatin) so -režim kemoterapije prve izbire za ne-drobnocelični pljučni rak (NSCLC), še posebej primerna za napredovale ali metastatske bolnike. Raziskave so pokazale, da lahko ta pristop podaljša povprečno preživetje bolnikov na 10-12 mesecev in je učinkovitejši od adenokarcinoma pri zdravljenju podtipov ploščatoceličnega karcinoma. Z zaviranjem tumorske angiogeneze in sinergistično krepitvijo protitumorskih učinkov z zdravili na osnovi platine je postal pomemben sestavni del celovitega zdravljenja pljučnega raka.

 

4. Drugi solidni tumorji: razširitev meja uporabe
Pokazal je tudi terapevtske učinke na področjih, kot so tumorji glave in vratu, rak požiralnika in rak materničnega vratu. Na primer, pri lokalno napredovalem ploščatoceličnem karcinomu glave in vratu lahko režim TPF s paklitakselom v kombinaciji s cisplatinom in fluorouracilom znatno izboljša stopnjo lokalnega nadzora; Pri kemoterapiji raka požiralnika je shema DC v kombinaciji s cisplatinom postala standardna izbira za napredovale bolnike. Poleg tega potekajo tudi raziskovalne raziskave redkih tumorjev, kot sta Kaposijev sarkom in rak želodca.

Poseben scenarij uporabe: Personalizirana praksa natančne medicine

 

Aplikacija ni omejena na tradicionalno kemoterapijo, ampak odraža tudi praktično usmeritev natančne medicine pri posebnih populacijah, bolnikih,-odpornih na zdravila, in novih formulacijah.

1. Zdravljenje posebnih populacij: prilagoditev odmerka in obvladovanje tveganja
Starejše bolnice: Pri bolnicah z rakom jajčnikov, starejših od 70 let, lahko tedenska monoterapija (kot je 60 mg/m² enkrat na teden) zmanjša tveganje za supresijo kostnega mozga, hkrati pa ohrani učinkovitost.

Bolniki z jetrno disfunkcijo: bolniki z blago jetrno disfunkcijo morajo zmanjšati odmerek za 20 % -30 %, medtem ko se morajo bolniki s hudo jetrno disfunkcijo izogibati uporabi, da bi se izognili nevrotoksičnosti, ki jo povzroča kopičenje zdravila.
 

 

Nosečnice: Je embriotoksično in je kontraindicirano pri nosečnicah in doječih materah. Potrebna je stroga kontracepcija do 6 mesecev po koncu kemoterapije.

2. Zdravljenje bolnikov,-odpornih na zdravila: raziskovanje mehanizma in optimizacija programa
Pri raku jajčnikov, odpornem na platino, lahko kombinacija gemcitabina ali bevacizumaba premaga nekatere mehanizme odpornosti in poveča stopnjo objektivnega odziva na 40 % -50 %. Pri trojno negativnem raku dojke lahko kombinacija imunokemoterapije z zaviralci imunokontrolne točke (kot je pabolizumab) znatno podaljša obdobje preživetja brez napredovanja s povečanjem infiltracije celic T.

 

3. Uporaba novih formulacij: izboljšanje učinkovitosti in varnosti
Paklitaksel, vezan na albumin: združuje paklitaksel z albuminom prek nanotehnologije, zmanjšuje toksičnost, povezano s topilom, omogoča dajanje večjih odmerkov (kot je 260 mg/m2 vsake 3 tedne) in kaže učinkovitost pri neodzivnih tumorjih, kot sta rak trebušne slinavke in melanom.
Liposomi paklitaksela: uporaba tehnologije inkapsulacije liposomov za zmanjšanje porazdelitve zdravil v normalnih tkivih, minimiziranje alergijskih reakcij in nevrotoksičnosti, primerno za bolnike z alergijami.

Polimerne micele paklitaksela: tvorijo nano micele skozi polimerne materiale, podaljšajo-razpolovno dobo zdravil in dosežejo dolgo-trajno sproščanje. Ima potencial pri vzdrževalnem zdravljenju pljučnega raka in raka dojke.

Leta 1979 je dr. Horwitz, molekularni farmakolog na Einstein College of Medicine v Združenih državah Amerike, razjasnil edinstven proti{2}}tumorski mehanizem paklitaksela: paklitaksel lahko povzroči izgubo dinamičnega ravnovesja mikrotubulnih proteinov in mikrotubulnih dimerjev, ki sestavljajo mikrotubule, inducira in spodbuja polimerizacijo mikrotubulnih beljakovin, sestavljanje mikrotubulov in preprečujejo depolimerizacijo, s čimer stabilizirajo mikrotubule in zavirajo mitozo rakavih celic ter sprožijo apoptozo, učinkovito preprečujejo proliferacijo rakavih celic in izvajajo učinke proti -raku.

 

Pravzaprav so mikrotubulni proteini, tesno povezani s celično mitozo, skoraj povsod prisotni v vseh evkariontskih celicah in se lahko reverzibilno združijo v mikrotubule, ki so potrebni za ločevanje kromosomov. Mikrotubuli so sestavni del citoskeleta, ki so razporejeni po celi citoplazmi. Ima dinamične značilnosti agregacije in disociacije ter igra pomembno vlogo pri vzdrževanju celične morfologije, celične delitve, prenosa signala in transporta snovi. Mikrotubuli vzdržujejo strukturo celic in skupaj z mikrofilamenti in intermediarnimi vlakni tvorijo citoskelet.

 

Tvorijo tudi notranjo strukturo cilij in bičkov, ki zagotavljajo platformo za znotrajcelični transport in sodelujejo v različnih celičnih procesih, vključno s premikanjem sekretornih veziklov, organelov in znotrajceličnih snovi. Poleg tega sodelujejo tudi pri delitvi celic (mitoza in mejoza), vključno s tvorbo vreten in ločevanjem evkariontskih kromosomov. Po mitozi se ti mikrotubuli ponovno disociirajo v proteine ​​mikrotubulov. Kratek razpad imitacije mikrotubulov v obliki kladiva lahko prednostno ubije nenormalno deleče celice.

 

Nekatera pomembna zdravila proti- raku, kot so kolhicin, vinblastin, vinkristin itd., imajo proti-tumorske učinke s preprečevanjem reprogramiranja beljakovin v mikrotubulih. V nasprotju z antimitotičnimi proti-tumorskimi zdravili je bil paklitaksel prvo zdravilo, za katerega so odkrili, da deluje na agregate beljakovin mikrotubulov in jih stabilizira s trdno vezavo na mikrotubule. Ugotovljeno je bilo tudi, da dobro vpliva na različne solidne tumorske celice. To novo odkritje je privabilo več biologov k uporabi paklitaksela kot biomedicinskega raziskovalnega orodja, raziskovanja neznanih področij celične aktivnosti in odkrivanja novih metod za zdravila proti-raku.

 

Paklitaksel v prahuje naravni sekundarni presnovek, ločen in prečiščen iz lubja golosemenk Taxus chinensis, za katerega je bilo klinično potrjeno, da ima dobre proti-tumorske učinke, zlasti pri raku jajčnikov, maternici in dojki z visoko stopnjo incidence raka. Paklitaksel je najbolj priljubljeno zdravilo proti-raku na mednarodnem trgu v zadnjih letih in velja za eno najučinkovitejših zdravil za-raka pri ljudeh v naslednjih 20 letih.
V zadnjih letih sta prebivalstvo in obolevnost za rakom na Zemlji eksplozivno narasla, močno pa se je povečalo tudi povpraševanje po paklitakselu. Paklitaksel, potreben za klinične in znanstvene raziskave, se večinoma pridobiva neposredno iz kitajske tise. Zaradi relativno nizke vsebnosti paklitaksela v rastlinskem telesu (samo 0,069 % je prepoznana kot najvišja vsebnost v lubju kratkolistne kitajske tise), lahko približno 13,6 kg lubja proizvede 1 g paklitaksela. Za zdravljenje bolnika z rakom jajčnikov je potrebnih 3-12 dreves rdeče tise, ki so stare več kot sto let, kar je povzročilo veliko sečnjo kitajske tise, zaradi česar je ta dragocena drevesna vrsta na robu izumrtja. Poleg tega so viri Taxusa zelo redki, rast rastlin Taxus pa je počasna, kar predstavlja velike težave za nadaljnji razvoj in uporabo paklitaksela.
Biosintezna pot paklitaksela je v veliki meri pojasnjena in obsega približno 20 encimskih stopenj od običajnega diterpenoidnega prekurzorja kumarin difosfata do samega paklitaksela. Ta zapleten proces lahko razdelimo na tri dele: izvor in tvorba jedra taksana, modifikacija okostja jedra taksana, sinteza stranskih verig ß - fenilpropanoida CoA in sestavljanje paklitaksela. Čeprav je bila kemična sinteza končana, nima industrijskega pomena zaradi strogih zahtev, nizkega izkoristka in visokega financiranja. Polsintetična metoda paklitaksela je zdaj relativno zrela in velja za učinkovit način za razširitev virov paklitaksela poleg umetnega gojenja. Polsintetična metoda lahko poveča izkoristek rastlinskih virov, vendar se bistveno ne razlikuje od direktne ekstrakcije paklitaksela, ki zahteva porabo velikega števila dreves Taxus in še vedno ne more bistveno rešiti problema pomanjkanja rastlin. Očitno je ekstrakcija paklitaksela iz tkiv rastline Taxus chinensis zelo omejena, zato je iskanje novih načinov za pridobivanje paklitaksela velikega pomena.

Paklitaksel, vezan na albumin, je novpaklitaksel v prahuformulacijo, ki je bila uporabljena pri zdravljenju različnih solidnih tumorjev. To zdravilo ima močan proti{1}}tumorski učinek in se trenutno uporablja pri zdravljenju raka jajčnikov, dojke, trebušne slinavke in drugih bolezni. Vendar ima hudo nevrotoksičnost in lahko povzroči periferno nevropatijo. Bolniki pogosto izražajo odrevenelost in pekočo bolečino v rokah in nogah, kar lahko v hujših primerih povzroči prekinitev zdravljenja. Doslej še ni bilo učinkovitega načina preprečevanja in zdravljenja.

Priljubljena oznake: paklitaksel v prahu cas 33069-62-4, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo