Sorafenib tozilat CAS 475207-59-1

Sorafenib tosilat, molekulska formula C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Običajno je videti kot bel ali skoraj bel kristaliničen prah. Topen v vodi, rahlo topen v metanolu in kloroformu. V specifičnih topilih, kot je DMSO, lahko doseže do 200 mg/ml, v etanolu pa lahko doseže do 3 mg/ml. Je zdravilo na recept z več protitumorskimi učinki. Kot multipli zaviralec kinaze lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili. Na primer, lahko vpliva na presnovo drugih zdravil z zaviranjem encimskega sistema CYP. Ima protitumorske učinke tako, da zavira aktivnost različnih kinaz, povezanih z rastjo tumorja in angiogenezo, uravnava tumorske signalne poti, inducira apoptozo tumorskih celic in vpliva na tumorsko mikrookolje prek različnih mehanizmov.

Sorafenib tosilat, peroralni zaviralec več kinaz, se uporablja predvsem za zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic, hepatocelularnega karcinoma in diferenciranega raka ščitnice, odpornega na radioaktivni jod, in drugih malignih tumorjev. Njegov edinstven mehanizem delovanja ga uvršča med pomembna zdravila na področju zdravljenja tumorjev.

Njegov glavni mehanizem delovanja je njegova sposobnost zaviranja aktivnosti različnih kinaz, povezanih z rastjo tumorja in angiogenezo. Te kinaze igrajo ključno vlogo pri proliferaciji, preživetju, migraciji in invaziji tumorskih celic.

(1) Zaviranje kinaz, povezanih s proliferacijo tumorskih celic:

 

Sorafenib lahko zavira člane družine RAF kinaz, vključno s CRAF in BRAF, ki imata ključno vlogo v signalni poti MAPK in sodelujeta pri uravnavanju proliferacije in diferenciacije tumorskih celic.
Poleg tega lahko sorafenib zavira tudi aktivnost kinaz, kot so FLT3, PDGFR - in c-KIT, ki so nenormalno izražene v različnih hematoloških in solidnih tumorjih ter so tesno povezane z rastjo in preživetjem tumorskih celic.

(2) Zaviranje kinaz, povezanih z angiogenezo:

 

Sorafenib lahko blokira nastanek neovaskularizacije tumorja z zaviranjem aktivnosti kinaz receptorjev vaskularnega endotelnega rastnega faktorja, kot sta VEGFR-2 in VEGFR-3. Angiogeneza je pomemben proces za rast tumorja in metastaze, zato je mehanizem delovanja sorafeniba zelo pomemben za zaviranje rasti in širjenja tumorja.

Tumorska angiogeneza je eden ključnih dejavnikov pri rasti in metastazah tumorja. Z zaviranjem aktivnosti kinaz, povezanih z angiogenezo, kot je VEGFR, je mogoče blokirati tvorbo neovaskularizacije tumorja, s čimer se zavira rast in širjenje tumorja.

 

(1) Blokiranje žilne poti:
Sorafenib lahko zavira aktivnost kinaz, kot sta VEGFR-2 in VEGFR-3, ki imata ključno vlogo pri proliferaciji, migraciji in invaziji vaskularnih endotelijskih celic. Z zaviranjem aktivnosti teh kinaz lahko sorafenib blokira pot tumorske angiogeneze, zaradi česar tumorsko tkivo izgubi prekrvavitev in se postopoma skrči.
(2) Zaviranje angiogenih dejavnikov:
Poleg neposrednega zaviranja aktivnosti VEGFR kinaze lahko sorafenib zavira tudi druge dejavnike, povezane z angiogenezo, kot so PDGF, TGF - itd. Ti dejavniki igrajo pomembno regulativno vlogo v procesu angiogeneze in sorafenib lahko dodatno zavira tumorsko angiogenezo z zaviranjem aktivnosti teh dejavnikov.

Ne samo, da lahko zavira proliferacijo in angiogenezo tumorskih celic, ampak ima lahko tudi proti{0}}tumorske učinke z uravnavanjem tumorskih signalnih poti.

(1) Motnje signalne poti MAPK:
Sorafenib lahko zavre aktivnost RAF kinaze in MEK kinaze ter tako blokira signalno pot MAPK. Ta pot ima ključno vlogo pri proliferaciji, preživetju in diferenciaciji tumorskih celic, zato lahko sorafenib zavira rast in preživetje tumorskih celic z motnjami v tej poti.

(2) Vpliva na druge signalne poti:
Poleg signalne poti MAPK lahko sorafenib vpliva tudi na druge signalne poti, povezane z rastjo in preživetjem tumorja, kot so pot PI3K/Akt/mTOR, pot STAT3 itd.

Te poti igrajo pomembno vlogo pri proliferaciji, apoptozi in invaziji tumorskih celic, sorafenib pa lahko dodatno zavira rast in preživetje tumorskih celic, tako da vpliva na aktivnost teh poti.

Indukcija apoptoze tumorskih celic

Lahko ima tudi proti-tumorske učinke z induciranjem apoptoze tumorskih celic. Apoptoza je oblika programirane celične smrti, ki ima pomembno vlogo pri ohranjanju stabilnosti notranjega okolja telesa. Sorafenib lahko inducira apoptozo v tumorskih celicah tako, da vpliva na izražanje z apoptozo povezanih genov in uravnava aktivnost signalnih poti apoptoze.

 

(1) Vpliva na izražanje genov, povezanih z apoptozo:
Sorafenib lahko poveča izražanje genov, povezanih z apoptozo (kot so Bax, Bid itd.), hkrati pa zmanjša izražanje antiapoptotičnih genov (kot so Bcl-2, Bcl XL itd.). Zaradi te spremembe so tumorske celice bolj nagnjene k apoptozi.
(2) Uravnavanje apoptotične signalne poti:
Sorafenib lahko uravnava tudi aktivnost apoptotičnih signalnih poti, kot je zmanjšanje proizvodnje antiapoptotičnih faktorjev z zaviranjem aktivnosti NF - κ B signalne poti.

 

(1) Zaviranje proliferacije intersticijskih celic:
Sorafenib lahko zavre proliferacijo in aktivnost stromalnih celic (kot so fibroblasti, endotelijske celice itd.), s čimer oslabi spodbujevalni učinek tumorskega mikrookolja na tumorske celice.
(2) Uravnavanje imunskega mikrookolja:
Imunske celice v tumorskem mikrookolju igrajo pomembno vlogo pri rasti in metastazah tumorjev. Sorafenib lahko vpliva na delovanje in aktivnost imunskih celic, na primer poveča proti-tumorski imunski odziv telesa z zaviranjem proliferacije in delovanja celic Treg.

To je zaviralec multi{0}}kinaze, ki se uporablja za zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic in hepatocelularnega karcinoma. Njegov sintetični postopek vključuje več korakov. Sledi razmeroma podrobna in optimizirana sintetična pot:

Kloriranje in amidiranje 2-piridin mravljinčne kisline

Z uporabo 2-piridin mravljinčne kisline kot izhodnega materiala se pod delovanjem tionil klorida karboksilna skupina acilira v acil klorid, hkrati pa se para položaj nadomesti s klorom, da nastane 4-kloropiridin-2-formil klorid hidroklorid.

Sinteza ključnega intermediata 4-(4-aminofenoksi)-N-metilpiridin-2-formamida

V alkalnih pogojih (kot je kalijev hidroksid) je 4-kloro-n-metilpiridin-2-formamid podvržen nukleofilni substitucijski reakciji s kalijevo p-aminofenolno soljo, da nastane 4-(4-aminofenoksi)-n-metilpiridin-2-formamid.

Optimizacija procesa in značilnosti

Optimizacija procesov

Z optimizacijo reakcijskih pogojev (kot so temperatura, čas, izbira topila itd.) sta bila izboljšana izkoristek in čistost vsake stopnje.

Z uvedbo koncepta zelene kemije in uporabo okolju prijaznih topil in katalizatorjev se je zmanjšala uporaba škodljivih reagentov in nastajanje odpadkov.

Ključni intermediati in ciljni produkti so bili sintetizirani z metodo enega-lonca, ki je poenostavila korake delovanja in izboljšala učinkovitost sinteze.

Tehnološke značilnosti

Visok izkoristek: z optimizacijo reakcijskih pogojev in metod čiščenja je izkoristek vsake stopnje razmeroma visok, skupni izkoristek pa lahko doseže več kot 70 %.

Visoka čistost: Izdelek ima visoko čistost in izpolnjuje zahteve za uporabo v medicini.

Prijaznost do okolja: uporaba okolju prijaznih topil in katalizatorjev zmanjšuje onesnaževanje okolja.

Izvedljivost industrializacije: Procesna pot je enostavna in jasna, delovanje enostavno in primerno za industrijsko proizvodnjo.

Posebni primeri delovanja

Sledi poenostavljen primer specifičnega delovanja:

Sinteza 4-kloro-N-metilpiridin-2-formamida

Dodajte tionil klorid in 2-piridinojsko kislino v suho bučko s tremi grli, povišajte temperaturo in premešajte za reakcijo.

Odstranite presežek tionil klorida z destilacijo in nato dodajte toluen za vakuumsko destilacijo, da odstranite preostali tionil klorid. Produkt iz prejšnjega koraka raztopite v tetrahidrofuranu, ohladite in nato po kapljicah dodajte tetrahidrofuransko raztopino metilamina. Mešajte in reagirajte pri sobni temperaturi.

Sinteza 4-(4-aminofenoksi)-N-metilpiridin-2-formamida

Dodajte p-aminofenol, natrijev hidroksid in DMF v bučko s tremi grli in mešajte, dokler se ne raztopijo.

Produkt iz prejšnje stopnje raztopite v DMF, ga po kapljicah dodajte reakcijski zmesi in zvišajte temperaturo, da se reakcija nadaljuje.

Reakcijsko tekočino smo ohladili na sobno temperaturo, zlili v vodo, ekstrahirali z etil acetatom, sprali in posušili.

Sinteza proste baze sorafeniba

Dodajte 4-(4-aminofenoksi) -n-metilpiridin-2-formamid, N,N'-karbonil diimidazol in brezvodni tetrahidrofuran v bučko s tremi grli in premešajte za reakcijo. Dodajte 4-kloro-3 -(trifluorometil) anilin in refluktirajte ob mešanju za reakcijo. Topilo je bilo uparili pod znižanim tlakom, presežek karbonil diimidazola razgradili z vodo, ekstrahirali z diklorometanom, sprali, posušili in topilo uparili pod znižanim tlakom, da smo dobili belo trdno snov.

Sinteza sorafenib tosilata

Natančno dodajte prosto bazo sorafeniba in dovolj topila brezvodnega etanola v čisto reakcijsko bučko s tremi grli, nato nenehno mešajte pri sobni temperaturi, dokler se vse trdne surovine popolnoma ne raztopijo, da nastane homogena raztopina.

Nato v zgornji mešani sistem uvedite monohidrat p-toluensulfonske kisline, ustrezno zvišajte temperaturo sistema in vzdržujte stabilne pogoje za izvedbo zadostne reakcije refluksa.

Priljubljena oznake: sorafenib tozilat cas 475207-59-1, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuto, za prodajo