Tadalafil citratni prah(Core Component tadalafil), sivi - beli kristalni prah, pogosto ima dve specifikaciji: tadalafil v prahu in tadalafil v prahu. Je selektivni in reverzibilni zaviralec cikličnega gvanozina monofosfata (CGMP) - specifična fosfodiesteraza 5 (PDE5). Ko spolna stimulacija vodi do lokalnega sproščanja dušikovega oksida, PDE5 zavira tadalafil, kar poveča raven CGMP v penični gobici, kar vodi v sprostitev gladkih mišic, pretok krvi v penilno tkivo in erekcijo, kot je aseksualna stimulacija. Največji trg surovega tadalafila v prahu je predvsem UAS.
|
Kemična formula |
C28H27N3O11 |
|
Natančna masa |
581 |
|
Molekularna teža |
582 |
|
m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
|
Elementarna analiza |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
|
Morfološko |
prah |
|
Barva |
bela do bež |
|
Talilna točka |
298-300 stopinj c |
|
Vrelišča |
679,1 ± 55,0 stopinj (napovedano) |
|
Gostota |
1,51 ± 0,1 g / cm3 (napovedano) |
|
Pogoji skladiščenja |
Zatesnjeno na suhem, 2 - 8 stopinj |
|
topnost |
topno 20 mg / ml |
|
Kislo koeficient (PKA) |
16,68 ± 0,40 (napovedano) |
|
Flash Point |
2 stopinja |
Optical activity [ ] / D + 68 to + 78℃, c=1 in chloroform-d , warning word Danger , Hazard description H225-H302 + H312 + H332-H319-H315-H335 , Hazardous Mark F, Xn , Hazard category code 11-20 / 21 / 22-36, Varnostna navodila 16-36 / 37, WGK Nemčija 3, RTECS UQ4431050
Smo dobaviteljTadalafil citratni prah.
Opomba: Bloom Tech (od leta 2008), doseganje Chem - Tech je odvisna od nas.
Koraki za sintezo tadalafila iz d - triptofan in spojina formule 1 so naslednji:
Prvič
React d - triptofan in formula 1 z alkalnim reagentom (kot je raztopina natrijevega metana). To bo deprotoniralo karboksilne skupine v d - triptofan in ustvarilo ustrezne negativne ione.
Kemična enačba: c11H12N2O2+Nach3→ D Tryptophan Anion+Ch3Na
Naslednji
Ustvarjeni negativni ioni d - triptofana se reagirajo z aktivnim elektrofilnim reagentom, kot sta karben ali nitrit klorid. Ta korak se imenuje COPE Eliminacija. V tem koraku bo en vodikov atom v negativnem ionu nadomeščen z elektrofilnim reagentom, ki tvori vmesni.
Kemična enačba: D Tryptophan Anion+CH2= c=o → intermediate
Tri
Nadaljujte do naslednjega koraka reakcije in reagirajte vmesni del z drugim elektrofilnim reagentom (kot je benzil magnezijev bromid), da ustvari predhodnik ciljnega produkta.
Kemična enačba: vmesna+ch2PHMGBR → predhodnik tadalafila
Končno,
Na predhodniku Tadalafila je bila izvedena vrsta zaščitnih/deprotektivnih reakcij za ustvarjanje končne spojine Tadalafil. Ti koraki vključujejo zaščito hidroksilnih skupin (z uporabo zaščitnih skupin, kot je trimetilsilil), zaščito amino skupin (z uporabo zaščitnih skupin, kot je p - metoksifenilmetil), in deprotekcija karboksilnih skupin (z uporabo alkalnih hidroliz).
Nazadnje se lahko po nizu kemijskih reakcij in korakov zaščite/defrotekcije d - triptofan in formula 1 pretvori v tadalafil, da dobimo ciljni produkt.
Vir anorganskih nečistoč v prahu tadalafil citrata: "nosilec spomina" proizvodne verige
Tadalafil citratni prahje selektivna zaviralec fosfodiesteraze 5 (PDE5), njegova citratna oblika (tadalafil citrat) pa je temeljna komponenta zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije (ED) in pljučne arterijske hipertenzije (PAH). Vendar pa potencialne anorganske nečistoče v svoji formulaciji prahu ne vplivajo samo na čistost zdravila, ampak lahko postanejo tudi slepa točka pri nadzoru kakovosti s pomočjo "spominskega učinka" proizvodne verige.
Nabava surovin: "dvojna blagovna znamka" naravnih in sintetičnih surovin
Mineralno onesnaževanje naravnih surovin
Nekateri ključni intermediati v sintezi tadalafila, kot je 3,4-metilendioksibenzojski kislini, lahko izvirajo iz naravnih rastlinskih ekstraktov. Na primer, safrola, ekstrahirana iz rastlin popra, je predhodnik sintetiziranja metilendioksi struktur, vendar naravne rastline pogosto vsebujejo mineralne nečistoče, kot so kalcij, magnezij in železo. Če jemljete bazo za sajenje popra v Nagpurju v Indiji kot primer, je vsebnost železa v tleh kar 2,5% -3,8%, kar ima za posledico preostalo stopnjo železa 0,05% -0,1% v ekstraktu. Ti kovinski ioni lahko tvorijo stabilne komplekse v naslednji sintezi, ki jih je težko odstraniti s pomočjo običajnih korakov čiščenja.
Ostanki katalizatorja v sintetičnih surovinah
Na poti kemijske sinteze izbira katalizatorja neposredno vpliva na anorganski nečistostno spekter. Na primer, paladijev ogljik (PD/C) ali Raney nikelj (Raney Ni) se pogosto uporabljajo kot katalizatorji hidrogenacije pri konstrukciji piridinskega indolnega obroča tadalafil jedra. Paketni zapisi domačega farmacevtskega podjetja kažejo, da ima PD/C katalizator (5% obremenitve) preostalo vsebnost paladija 0,002% - 0,005% po reakciji, kar je v smernicah ICH presegalo mejo težkih kovin za peroralne formulacije (PD manj kot 10 ppm). Poleg tega se lahko med postopkom okrevanja topila uvedejo aluminijaste nečistoče (od prevleke na notranji steni destilacijskega stolpa). Vsebnost aluminija v seriji N, N-dimetilformamida (DMF) je dosegla 0,3 mg/L.
Proces sinteze: Molekularni odtisi reakcijskih poti
Z produkti oksidacije - reakcije redukcije
Ključni koraki v sintezi tadalafila vključujejo oksidacijo indolnega obroča in zmanjšanje piridinskega obroča. Na primer, v procesu pretvorbe 3,4-metilendioksibenzojske kisline metil ester v indolon lahko uporaba manganskega dioksida (MNO ₂) kot oksidanta povzroči nastanek preostalih nizkih valenčnih oksidov mangana (MN ∝ O ₄). Sintetični podatki določene laboratorijske lestvice kažejo, da je pri odmerku MNO ₂ 1,2 -krat večji teoretični znesek, preostala vsebnost mangana v izdelku doseže 0,008%. Poleg tega lahko v reakciji hidrogenacije, ki jo katalizira Raney, obraba nikljevih delcev uvede nanoskalne nikljeve nečistoče, njihova biološka uporabnost pa je 3-5-krat večja kot pri razsutem niklju.
Ostanki soli iz kondenzacijskih reakcij
Polifosfat (PPA) se pogosto uporablja kot kondenzacijsko sredstvo pri gradnji pirazinskega indolnega okostja Tadalafila. Po reakciji je treba PPA odstraniti s pranjem z vodo, vendar lahko fosfatni ioni (PO ₄³ ⁻) tvorijo netopne fosfatne oborine s kalcijevim in magnezijevim ioni. Podatki iz pilotne serije so pokazali, da je preostala količina kalcijevega fosfata v izdelku brez optimizacije pralnih pogojev dosegla 0,02%. Poleg tega lahko pri uporabi natrijevega hidrida (NAH) ustvarite preostali natrijev klorid (NACL), na njegovo topnost pa je pomembno vpliva na njegovo topnost, kar olajša inkapsuliranje v kristalih produkta med nizkimi - temperaturni kristalizaciji.
Vmesni nadzor: "filtriranje slepega mesta" postopka čiščenja
Prenos nečistoče v prekristaliziranem topilu
Čiščenje tadalafilnih intermediatov se pogosto doseže s prekristalizacijo, vendar izbira topila neposredno vpliva na učinkovitost odstranjevanja anorganske nečistoče. Na primer, pri uporabi mešanih topil v etanolu, kloridni ioni (CL ⁻) v vodi lahko izhajajo iz korozije cevovoda ali nepopolne regeneracije smol za izmenjavo ionov. Paketni zapis farmacevtskega podjetja kaže, da ko vsebnost klora v vodnem viru ni nadzorovana, preostala količina kloridnih ionov v prekristaliziranem izdelku doseže 0,05%, kar daleč presega mejo farmakopeje (Cl ⁻ manj kot 0,01%). Poleg tega se lahko med postopkom obnovitve topila uvedejo silicijeve nečistoče (iz pakiranja destilacijskega stolpa), njihova preostala količina pa je pozitivno povezana s številom izterjav.
Pakiranje kontaminacije v koloni kromatografiji
Kolumna kromatografija silikagela je pogosto uporabljena metoda za čiščenje tadalafilnih vmesnih snovi, vendar lahko silikagela silikagela uvedejo nečistoče kovin, kot sta aluminij in železo. Študija je primerjala nečistoče spektre različnih blagovnih znamk silikonskega gela in ugotovila, da je vsebnost aluminija v domačem silikonskem gelu dosegla 50 ppm, kar je povzročilo 0,001 -odstotno povečanje aluminijevega ostanka v izdelku. Poleg tega lahko mobilna faza, uporabljena v procesu kromatografije (kot je diklorometan metanol), raztopi kovinske ione na površini silikagela, kar tvori topne nečistoče.
Obdelava priprave: sinergistični učinek pomožnih snovi in opreme
Prispevek anorganskih nečistoč v pomožnih materialih
Izbor pomožnih snovi neposredno vpliva na raven anorganskih nečistoč vTadalafil citratni prahformulacije. Na primer, pri uporabi mikrokristalne celuloze (MCC) kot polnila lahko natrijev hidroksid (NAOH), ki se uporablja v procesu proizvodnje MCC, zadrži natrijeve ione (NAE). Vsebnost natrija v izdelkih MCC od določenega dobavitelja je dosegla 0,01%, kar je povzročilo 0,002% povečanje preostalega natrija v formulaciji. Poleg tega lahko, ko se magnezijev stearat (MGST) uporablja kot mazivo, nihanje vsebnosti magnezija (standardni razpon 4,0%-5,5%) lahko uvede magnezijeve nečistoče, preostala vsebnost magnezija v določeni seriji formulacij pa lahko doseže 0,005%.
Obraba in korozija proizvodne opreme
Izbira materiala opreme za obdelavo priprave je ključnega pomena za nadzor anorganskih nečistoč. Na primer, reaktorji iz nerjavečega jekla lahko v kislih pogojih sprostijo kromove in nikljeve ione (kot je raztapljanje citronske kisline). Dolgoročni podatki o spremljanju farmacevtskega podjetja kažejo, da se je po 5 letih uporabe vsebnost preostalega kroma v proizvodu 316L reaktorja iz nerjavečega jekla povečala z 0,001% na 0,003%. Poleg tega lahko sito, ki se uporablja v postopku mokrega granulacije (na primer sito 30 mrežnega nerjavečega jekla) zaradi trenja ustvari kovinske delce, preostala količina pa je pozitivno povezana s časom uporabe sita.
Končno testiranje: metodološke omejitve in tveganje za "lažne negativne"
Slepe točke tradicionalnih metod odkrivanja
V trenutni farmakopeji se odkrivanje anorganskih nečistoč v tadalafilu v glavnem opira na atomsko absorpcijsko spektroskopijo (AAS) in induktivno povezano masno spektrometrijo plazme (ICP -). Vendar imajo te metode majhno občutljivost za odkrivanje nečistoč nanoskalnic, kot so nikljevi nanodelci. Študija kaže, da je meja zaznavanja ICP - MS za nikljene delce z velikostjo delcev<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
Simuliranje nečistoče v želodčnem soku
Tadalafil pripravki morajo sprostiti aktivne sestavine v prebavilih, vendar lahko anorganske nečistoče zaradi sprememb pH spremenijo topnost. Na primer, kalcijev fosfat ima nižjo topnost v želodčni kislini (pH 1,2), vendar se njena topnost znatno poveča v črevesni tekočini (pH 6,8). Določen eksperiment sproščanja in vitro je pokazal, da formulacije, ki vsebujejo nečistoče kalcijevega fosfata, v črevesni tekočini sproščajo 15% hitreje kot čisti proizvodi, kar je lahko posledica nečistočev pri spreminjanju oblike kristala ali površinskih lastnosti.
Priljubljena oznake: Tadalafil Citrate Powder CAS 171596-29-5, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuti