Goralatide

1. Validacija modela miokardnega infarkta
V živalskih modelih miokardnega infarkta (MI) se zaščita srca doseže z zaviranjem apoptoze miokardnih celic in spodbujanjem angiogeneze. Po ligaciji koronarne arterije pri podganah lahko kontinuirano intraperitonealno injiciranje golelatida (0,5 mg/kg/dan) 7 dni zmanjša območje infarkta za 28 % -32 % in poveča iztisni delež levega prekata (LVEF) za 12 % -15 %. Študije mehanizma so pokazale, da ta molekula zavira aktivnost kaspaze-3 in zmanjša apoptozo kardiomiocitov z aktiviranjem poti PI3K/Akt; Istočasno povečanje izražanja VEGF-A spodbuja 40-45-odstotno povečanje vaskularne gostote CD{13}} in izboljša miokardno perfuzijo.

2. Zaviranje srčne fibroze
V modelu preoblikovanja srca, povzročenega s stresom, se lahko fibroza miokarda znatno zmanjša. Štiri tedne po operaciji zožitve aorte pri miših je barvanje po Massonu v intervencijski skupini (1 mg/kg/dan) pokazalo 55 % -60 % zmanjšanje odlaganja kolagena in 65 % -70 % zmanjšanje števila - SMA pozitivnih miofibroblastov. Njegov protifibrotični mehanizem vključuje zaviranje signalne poti TGF - 1/Smad3, zmanjšanje fosforiliranih ravni Smad3 za 70 % -75 % in spodbujanje ekspresije MMP-2/MMP-9, pospeševanje razgradnje zunajceličnega matriksa.

1. model sladkorne nefropatije
V modelu sladkorne nefropatije, ki jo povzroča - streptozotocin (STZ), galatid ščiti ledvično delovanje s protiv-vnetnimi in protifibroznimi mehanizmi. Neprekinjeno intraperitonealno injiciranjegoralatid(0,3 mg/kg/dan) za 8 tednov pri podganah lahko zmanjša stopnjo izločanja beljakovin v 24-urnem urinu za 40 % -45 % in raven kreatinina v krvi za 30 % -35 %. Patološki pregled je pokazal 55-60-odstotno zmanjšanje indeksa glomerularne skleroze in 60-65-odstotno zmanjšanje področja intersticijske fibroze. Njegov mehanizem delovanja vključuje:

Protivnetno: zavirajo pot NF - κ B in zmanjšajo izražanje TNF - in IL-6 v ledvičnem tkivu;
Protifibroza: zmanjša izražanje CTGF in kolagena IV ter zavira epitelijski mezenhimski prehod (EMT).

2. Model enostranske ureteralne obstrukcije (UUO).
V modelu ledvične intersticijske fibroze, ki jo povzroča UUO, lahko golelatid ublaži poškodbo ledvičnih tubulov in fibrozo. Od 7. dne po operaciji so podganam intraperitonealno injicirali golelatid (0,5 mg/kg/dan). Po 14 dneh se je fibrotično območje obstrukirane ledvice zmanjšalo za 50 % -55 %, infiltracija vnetnih celic (CD68+makrofagov) pa za 60 % -65 %. Študije mehanizma so pokazale, da golelatid zavira signalno pot TGF - 1/Smad2/3, kar vodi do 65-70-odstotnega znižanja fosforiliranih ravni Smad2/3 in spodbuja izražanje Smad7, kar tvori negativno povratno regulacijo.

1. Celoplastni model kožne napake
V podganjem modelu defektov polne{0}}debele kože golelatid pospešuje celjenje ran s spodbujanjem ponovne epitelizacije in angiogeneze. Pooperativna lokalna aplikacija golelatida (0,1 mg/cm²) lahko skrajša čas zapiranja rane za 40 % -45 % in poveča stopnjo ponovne epitelizacije za 50 % -55 %. Imunohistokemična analiza je pokazala, da se je število Ki-67 pozitivnih keratinocitov v tkivu rane povečalo za 60 % -65 %, CD31+žilna gostota pa se je povečala za 70 % -75 %. Mehanizem vključuje:

Spodbujanje celične migracije: uravnavanje izražanja E-kadherina in izboljšanje medcelične adhezije;
Angiogeneza: Aktivirajte pot VEGFR2/ERK1/2 za spodbujanje tvorbe lumna endotelijskih celic.

2. model diabetične razjede stopala
V modelu plantarne razjede miši s sladkorno boleznijo db/db lahko galatid izboljša kakovost celjenja. Lokalno injiciranje golelatida (0,2 mg/cm²) po nastanku razjede je povzročilo 60- do 65-odstotno zmanjšanje površine razjede in 40- do 45-odstotno zmanjšanje nastajanja brazgotin po 14 dneh. Študije mehanizma so pokazale, da golelatid spodbuja normalizacijo tkiva rane z zaviranjem signalne poti TGF - 1/Smad3, kar zmanjša razmerje kolagena I/III.

1. Model vnetne črevesne bolezni
V modelu mišjega kolitisa, ki ga povzroča natrijev dekstran sulfat (DSS), golelatid zmanjša vnetje z uravnavanjem diferenciacije imunskih celic. Peroralna uporaba Gorelatida (5 mg/kg/dan) med zdravljenjem z DSS lahko zmanjša indeks aktivnosti bolezni (DAI) za 50 % -55 % in stopnjo skrajšanja dolžine debelega črevesa za 40 % -45 %. Analiza s pretočno citometrijo je pokazala, da se je delež makrofagov M1 (CD11b+F4/80+iNOS+) v tkivu debelega črevesa zmanjšal za 60% -65%, medtem ko se je delež makrofagov M2 (CD11b+F4/80+Arg1+) povečal za 55% -60%. Mehanizem vključuje zaviranje fosforilacije STAT1, spodbujanje aktivacije STAT6 in indukcijo polarizacije makrofagov.

2. Model avtoimunskega encefalomielitisa (EAE).
V modelu miši EAE lahko golelatid zavira vnetje centralnega živčnega sistema. Od 7. dne po imunizaciji z MOG35-55 so dajali intraperitonealno injekcijo golaglutida (1 mg/kg/dan). Po 21 dneh se je klinični rezultat zmanjšal za 55 % -60 %, območje demielinizacije hrbtenjače pa se je zmanjšalo za 60 % -65 %. Imunohistokemijska analiza je pokazala, da se je infiltracija celic CD4+T v tkivu hrbtenjače zmanjšala za 65–70 %, izražanje IL-17A in IFN pa je bilo zmanjšano za 70–75 %. Mehanizem vključuje zaviranje diferenciacije celic Th17 in spodbujanje nastajanja celic Treg.

1. model raka dojke
Pri mišjem modelu raka dojke 4T1 gorelatid poveča učinek kemoterapije z zaviranjem polarizacije tumorsko povezanih makrofagov (TAM). Od 7. dne po inokulaciji celic 4T1 so dajali intraperitonealno injekcijo golelatida (2 mg/kg/dan) v kombinaciji s paklitakselom (10 mg/kg). Po 21 dneh se je obseg tumorja zmanjšal za 60% -65%, število pljučnih metastaz pa za 70% -75%. Analiza s pretočno citometrijo je pokazala, da se je delež TAM tipa M2 (CD11b+F4/80+CD206+) v tumorskem tkivu zmanjšal za 65% -70%, medtem ko se je delež celic CD8+T povečal za 55% -60%.

2. Model pljučnega raka
V mišjem modelu pljučnega raka LLC lahko golelatid izboljša tumorsko mikrookolje. Od 10. dne po inokulaciji celic LLC so dajali intraperitonealno injekcijo golelatida (1,5 mg/kg/dan). Po 28 dneh je stopnja zaviranja rasti tumorja dosegla 55 % -60 % in krvne žile tumorja so se normalizirale (pokritost okoliških celic se je povečala za 60 % -65 %). Študije mehanizma so pokazale, da golelatid zmanjša vaskularno puščanje tumorja in poveča učinkovitost dostave zdravil pri kemoterapiji z zaviranjem signalne poti PDGF-BB/PDGFR.