Ikatibant acetat

Zaviralci angiotenzinske{0}}konvertaze (ACEI) so antihipertenzivna-zdravila prve izbire, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi in so indicirana tudi za zdravljenje post-miokardnega infarkta, srčnega popuščanja, sladkorne bolezni, kronične ledvične bolezni in drugih motenj. Približno 35 do 40 milijonov bolnikov po vsem svetu trenutno prejema zdravljenje z ACEI. Vendar pa pri njihovi klinični uporabi obstaja potencialno resen neželeni učinek-angioedem. Čeprav je njegova pojavnost nizka (približno 0,1 % ~ 0,5 %), se začne akutno in lahko zajame obraz, ustnice, grlo in druge dele. Zlasti laringealni edem lahko hitro zapre dihalne poti, povzroči zadušitev in ogrozi življenje bolnikov.

Osnovna patogeneza angioedema, ki ga povzroči -ACEI, je tesno povezana z nenormalno presnovo bradikinina: ACEI zavirajo aktivnost angiotenzinske-konvertaze, ki prav tako razgrajuje bradikinin. To zaviranje povzroči nenormalno zvišanje ravni bradikinina v telesu. Prekomerna količina bradikinina se veže na receptorje B₂ na površini vaskularnih endotelijskih celic, kar povzroči povečano vaskularno prepustnost in ekstravazacijo plazme, kar na koncu povzroči lokalni edem. Ker je ta vrsta edema posredovana z bradikininom-, imajo običajni antihistaminiki in glukokortikoidi slabe terapevtske učinke, zato obstaja nujna klinična potreba po ciljnih terapevtskih zdravilih.

Kot visoko selektiven antagonist receptorja bradikinina B₂,Ikatibant acetatlahko natančno blokirajo vezavo bradikinina na receptorje B₂ in zavirajo pojav in razvoj edema zaradi patogenega temeljnega vzroka, ne da bi se zanašali na presnovni očistek ACEI. Zato ima izrazite terapevtske prednosti in pričakuje se, da bo postal-terapevtsko sredstvo prve izbire za angioedem, ki ga povzroča-angiotenzina angiotenzinske konvertaze, še posebej primeren za hitro posredovanje v nujnih primerih, s čimer zapolnjuje vrzel v ciljnem zdravljenju tega neželenega učinka. Poleg tega njegova priročna subkutana pot injiciranja omogoča hiter začetek delovanja, kar dodatno povečuje potencial njegove uporabe pri nujnem zdravljenju.

Astma je pogosta kronična vnetna bolezen dihalnih poti s kompleksno patogenezo, povezana z več dejavniki, kot so hiperodzivnost dihalnih poti, sproščanje vnetnih mediatorjev in imunska disfunkcija. V zadnjih letih so študije pokazale, da ima bradikinin kot pomemben vnetni mediator ključno vlogo v patogenezi astme: raven bradikinina v bronhoalveolarni lavažni tekočini bolnikov z astmo je znatno povišana, njegova koncentracija pa pozitivno korelira z resnostjo vnetja dihalnih poti.

Bradikinin se veže na receptorje B₂ na površini gladkih mišičnih celic dihalnih poti, žleznih celic in vnetnih celic, kar sproži krčenje gladkih mišic dihalnih poti, povečano izločanje sluzi in infiltracijo vnetnih celic, kar posledično povzroči zoženje dihalnih poti, piskajoče dihanje, kašelj in druge astmatične simptome. Hkrati lahko poveča hiperodzivnost dihalnih poti in poslabša ponovitev bolezni.

Na podlagi zgornjega mehanizma lahko izdelek blokira vnetni odziv dihalnih poti, ki ga-posreduje bradikinin, in hiperodzivnost dihalnih poti prek specifičnega antagonizma receptorja bradikinina B₂ in naj bi postal novo adjuvantno zdravilo za zdravljenje astme. Poskusi in vitro in študije na živalih so sprva potrdili njegovo učinkovitost: na modelu astme morskega prašička je intravensko injiciranjeIkatibant acetatod odmerka-odvisno inhibiran bradikinin-povzročeno bronhokonstrikcijo, zmanjšan pljučni upor in izboljšana komplianca pljuč.

Multicentrično, dvojno-slepo, s placebom-kontrolirano klinično preskušanje faze 3 je dodatno raziskalo učinkovitost inhaliranega izdelka pri bolnikih z zmerno do hudo kronično astmo. V študijo je bilo vključenih 300 bolnikov z astmo, starih od 18 do 65 let, ki so bili naključno razdeljeni v tri skupine in so prejemali 900 ug, 3000 ug inhaliranih ali placebo trikrat na dan 4 tedne. Rezultati so pokazali, da so se indeksi pljučne funkcije (npr. forsirani ekspiracijski volumen v 1 sekundi [FEV1], najvišji ekspiracijski pretok [PEF]) v skupinah izdelkov izboljšali v odvisnosti od odmerka-.

V skupini s 3000 ug so se indeksi pljučne funkcije po 4 tednih zdravljenja znatno povečali za približno 10 % v primerjavi s skupino s placebom (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Čeprav študija ni odkrila pomembnih prednosti pri ublažitvi ocene Asthma Control Test (ACT) ali zmanjšanju uporabe reševalnih zdravil, je izboljšanje pljučne funkcije pomembna podlaga za njegovo uporabo pri zdravljenju astme. Trenutno klinične raziskave o astmi še vedno potekajo in se osredotočajo na raziskovanje njene terapevtske vrednosti pri neodzivni astmi in hudi astmi ter na učinek kombinirane terapije s konvencionalnimi zdravili za astmo.

Jetrna ciroza je končna-fazija jetrne bolezni, ki napreduje iz različnih kroničnih bolezni jeter, z glavnimi patološkimi značilnostmi jetrne fibroze in uničenjem strukture jetrnih režnjev. Pogosto jo spremlja vrsta zapletov, kot so portalna hipertenzija, odprtje kolateralnega krvnega obtoka in jetrna insuficienca, ki resno vplivajo na kakovost življenja in preživetje bolnikov.

V zadnjih letih so študije pokazale, da ima nenormalna presnova vazoaktivnih snovi, kot je bradikinin, pomembno vlogo pri pojavu in razvoju jetrne ciroze in njenih zapletov: pri bolnikih z jetrno cirozo se sposobnost razgradnje bradikinina zmanjša zaradi poškodbe jetrnega tkiva. Hkrati portalna hipertenzija vodi v črevesno kongestijo in oslabljeno delovanje črevesne pregrade, endotoksemija pa aktivira kalikrein-kininski sistem, kar povzroči močno povečanje sproščanja bradikinina.

Prekomerni bradikinin dodatno poslabša portalno hipertenzijo, kar povzroči splanhnično vazodilatacijo in povečan pretok krvi, kar poveča tveganje za zaplete, kot sta ascites in ruptura ezofagogastričnih varic. Medtem vnetni odziv, ki ga-posreduje bradikinin, pospeši proces jetrne fibroze in poslabša okvaro jetrne funkcije. Poleg tega je lahko bradikinin vpleten tudi v pojav okvare ledvične funkcije pri bolnikih s cirozo jeter, kar povzroči hude zaplete, kot je hepatorenalni sindrom.

S specifičnim antagoniziranjem receptorja bradikinina B₂ lahko učinkovito uravnava nivoje bradikinina v telesu in blokira njegove posredovane patološke reakcije ter tako pozitivno vpliva na stanje bolnikov s cirozo jeter. Trenutno so ustrezne raziskave osredotočene predvsem na poskuse na živalih in predhodno klinično raziskovanje: na živalskih modelih jetrne ciroze je zdravljenje z izdelkom znatno zmanjšalo portalni tlak, zmanjšal splanhnični pretok krvi, zmanjšalo nastajanje ascitesa in hkrati zaviralo jetrni vnetni odziv in fibrogenezo ter izboljšalo delovanje jeter in ledvic.

Predhodna klinična opazovanja so pokazala, da je pri bolnikih z jetrno cirozo, zapleteno z ascitesom, zdravljenje z izdelkom bistveno pospešilo izločanje ascitesa, zmanjšalo obseg ascitesa in da niso opazili očitnih neželenih učinkov.
V prihodnosti naj bi s poglabljanjem raziskav postal adjuvantno terapevtsko sredstvo pri zapletih jetrne ciroze (npr. ascites, portalna hipertenzija), ki bo dalo nove ideje in metode za zdravljenje jetrne ciroze, predvsem pri bolnikih, ki se slabo odzivajo na konvencionalno zdravljenje. Hkrati lahko njegov zaviralni učinek na fibrozo jeter zagotovi tudi nov terapevtski cilj za odložitev napredovanja ciroze jeter.