Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je eden najbolj izkušenih proizvajalcev in dobaviteljev ikatibanta cas 130308-48-4 na Kitajskem. Dobrodošli v veleprodajni prodaji visokokakovostnega ikatibanta cas 130308-48-4 v razsutem stanju iz naše tovarne. Na voljo sta dobra storitev in razumna cena.
ikatibant(HOE 140), običajno bel prah, molekulska formula C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, specifično zdravilo za HAE, ki ga je razvil Shire, je 25. avgusta 2011 odobrila FDA za zdravljenje akutnih napadov dednega angioedema pri odraslih, starih 18 let in več. To je tudi tretje zdravilo, ki ga je odobrila FDA za zdravljenje napadov HAE. Acetat etinib ima edinstveno strukturo, podobno bradikininu, vendar vsebuje pet aminokislin, ki niso beljakovinskega izvora. Je močan selektivni kompetitivni antagonist receptorjev bradikinina tipa 2 (B2), ki zdravi akutno HAE z zaviranjem učinkov bradikinina, povezanih z lokalnim otekanjem, vnetjem in bolečinskimi simptomi v območju embolije. HAE je le ena od več možnih indikacij za njeno zdravljenje, medtem ko druge možne indikacije vključujejo astmo, cirozo in druge vrste vaskularnega edema. Torej ima ta izdelek visoko medicinsko vrednost in široke tržne možnosti.
|
Zamaški in zamaški za steklenice po meri:
|
|
|
Kemijska formula |
C59H89N19O13S |
|
Natančna masa |
1304 |
|
Molekulska teža |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elementna analiza |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Hereditarni angioedem (HAE) je redka avtosomno dominantna genetska bolezen z globalno incidenčno stopnjo od približno 1/50000 do 1/100000. Osrednji patološki mehanizem je pomanjkanje ali nenormalno delovanje zaviralca C1 esteraze (C1-INH), ki vodi do prekomerne aktivacije sistema komplementa in kontaktnega sistema, kar povzroči čezmerno proizvodnjo bradikinina. Kot močan vazodilatator bradikinin poveča vaskularno prepustnost in sproži lokalni edem tkiva z vezavo na receptorje B2 v endotelijskih celicah. Ta mehanizem postane neposreden sprožilec akutnih napadov HAE inIcatibant, kot selektivni antagonist receptorja bradikinina B2, z blokiranjem te poti postane ključno zdravilo za zdravljenje akutnih napadov HAE.
1.1 Genetski vzorci in genske mutacije
HAE je razdeljen na tip I in tip II, oba pa povzročajo mutacije v genu SERPING1. Bolniki tipa I imajo raven C1-INH pod 30 % normalnega območja, medtem ko imajo bolniki tipa II funkcionalne okvare, vendar normalne ali povišane ravni C1-INH. Mutacija povzroči nezmožnost C1 INH, da učinkovito zavira aktivnost komplementarnega faktorja XIIa in kalikreina, s čimer sproži kaskadno reakcijo v kontaktnem sistemu.
1.2 Raznolikost kliničnih fenotipov
Klinične manifestacije HAE so zelo heterogene, s tipičnimi simptomi, vključno z:
Kožni edem: nedepresivni edem v okončinah, obrazu in spolovilih, ki traja 2-3 dni in lahko povzroči pigmentacijo.
Edem grla: najbolj smrtno{0}}nevaren simptom s stopnjo incidence približno 50 %, ki se kaže kot težko dihanje in hripavost.
Če se ne zdravi, lahko tveganje za zadušitev doseže do 30 %.
Bolečina v trebuhu: povzročena z edemom črevesne sluznice, ki se kaže kot hude kolike, slabost in bruhanje, zlahka napačno diagnosticirana kot akutni abdomen.
Brez urtikarije ali srbenja: za razliko od alergijskega edema pri edemu HAE ni kožnega eritema ali srbenja, diagnoza pa temelji na laboratorijskem testiranju.
1.3 Sprožilni dejavniki in vzorci napadov
Napade HAE pogosto sprožijo blage travme (kot so zobozdravstveni posegi), čustveni stres, okužbe ali hormonska nihanja (kot so menstruacije). Pogostost napadov se med posamezniki zelo razlikuje, od nekajkrat na leto do nekajkrat na teden, kar resno vpliva na kakovost življenja bolnikov.
2.1 Molekularni mehanizmi aktivacije kontaktnega sistema
C1-INH je glavni zaviralec kontaktnega sistema, ki vzdržuje ravnovesje med proizvodnjo in razgradnjo bradikinina z zaviranjem aktivnosti faktorja XIIa in kininaze. Pri pomanjkanju C1-INH:
Aktivacija faktorja XIIa: Faktor XII se spontano aktivira v XIIa na negativno nabitih površinah (kot so endotelne celice), kar sproži pot endogene koagulacije.
Proizvodnja kinaze:Icatibantaktivira plazemski prekalikrein, ki je kininaza, ki cepi kininogen z visoko molekulsko maso (HK), da proizvede bradikinin.
Aktivacija obvoda sistema komplementa: XIIa hkrati aktivira komplement C1, kar vodi do tvorbe konvertaz C3 in C5, kar dodatno sprošča alergena toksina C3a in C5a, kar poslabša vnetni odziv.
2.2 Biološki učinki bradikinina in nastanek edema
Bradikinin prek receptorjev B2 posreduje naslednje učinke:
Vazodilatacija: Aktivacija poti endotelne sintaze dušikovega oksida (eNOS) in cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) vodi do sprostitve žilnih gladkih mišic.
Povečana vaskularna prepustnost: Z aktiviranjem fosfolipaze A2 (PLA2) in sinteze prostaglandinov se prekinejo stiki endotelijskih celic, kar povzroči ekstravazacijo plazemskih beljakovin.
Transdukcija signala bolečine: Aktivacija kanala prehodnega receptorskega potenciala podtipa 1 vanilijeve kisline (TRPV1) sproži nevrogeno vnetje in bolečino.
Poskusi na živalih so pokazali, da miši brez receptorjev B2 kažejo znatno zmanjšanje edema po aktivaciji kontaktnega sistema, kar potrjuje, da je bradikinin glavni mediator edema HAE.
2.3 Učinek ojačanja vnetne kaskadne reakcije
Bradikinin ne le neposredno povzroči vaskularno uhajanje, ampak tudi okrepi vnetne odzive prek naslednjih mehanizmov:
Aktivacija sistema komplementa: bradikinin inducira izražanje receptorjev C3a in C5a v endotelijskih celicah, kar poveča učinek alergijskih toksinov.
Rekrutiranje vnetnih celic: spodbujanje infiltracije nevtrofilcev in eozinofilcev z uravnavanjem E-selektina in vaskularne celične adhezijske molekule-1 (VCAM-1).
Spodbujanje sproščanja citokinov: spodbujanje endotelijskih celic k izločanju interlevkina-6 (IL-6) in faktorja tumorske nekroze alfa (TNF -), kar tvori pozitivno povratno zanko.
Mehanizem delovanja atebana: natančna blokada signalizacije bradikinina
3.1 Kemijska struktura zdravila in lastnosti vezave na receptorje
Etibante je sintetični dekapeptid, ki vsebuje pet neproteinskih aminokislin (D-arginin, D-tirozin, hidroksiprolin, tioprolin, D-izolevcin). Njegova struktura je zelo podobna bradikininu, vendar se lahko upre razgradnji z bradikininsko liazo. Farmakodinamične študije so pokazale, da je afiniteta atebana za receptorje B2 primerljiva z afiniteto bradikinina, vendar je stopnja disociacije počasnejša, trajanje učinkovitosti pa se podaljša za 2-3 krat.
3.2 Molekularna osnova konkurenčnega antagonizma
Etibatid blokira signal bradikinina na naslednje načine:
Tekmovanje pri vezavi na receptorje: tekmuje z bradikininom za vezavo na pozitivno vezavno mesto receptorja B2, kar preprečuje konformacijske spremembe v receptorju, ki jih povzroči bradikinin.
Inhibicija prenosa signala: Blokiranje aktivacije fosfolipaze C (PLC) in adenilat ciklaze (AC), povezanega z G proteinom (GPCR) -, ki zavira dotok kalcija in proizvodnjo cAMP.
Zaviranje internalizacije: preprečuje internalizacijo receptorjev B2 po vezavi na bradikinin in ohranja izražanje receptorjev na površini celične membrane.
3.3 Podpora dokazov iz predkliničnih študij
Živalski model: V modelu edema nožnih blazinic pri podganah, ki ga povzroča bradikinin, lahko predhodno zdravljenje z atebanom zmanjša obseg edema za 85 %, kar je učinkovitejše od tradicionalnih antihistaminikov.
Ex vivo vaskularni poskus: Izpostavljenost endotelijskih celic človeške popkovnične vene bradikininu je povzročila popolno inhibicijo povečane vaskularne permeabilnosti in proizvodnje dušikovega oksida z atebanom.
Validacija izločitve gena: miši s pomanjkanjem receptorja B2 niso pokazale odziva na bradikinin, kar dodatno potrjuje ciljno specifičnost.
Trenutno obstaja veliko prijavljenih sinteznih postopkov zaIcatibant, predvsem z metodo sinteze v trdni{0}}fazi, ki vključuje postopno spajanje aminokislin.
Metoda sinteze našega laboratorija bo spodaj predstavljena samo kot referenca.
Dodajte 11,1 g 2-klorotrimetil kloridne smole s substitucijsko stopnjo 0,9 mmol/g v reakcijsko kolono v trdni fazi in dodajte DMF nabrekajočo smolo 30 minut. Dodajte 3,50 mLDIPEA k 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktivirajte 5 minut, nato dodajte DMF nabreklo smolo za reakcijsko ravnovesje 10 minut, nato dodajte 3,50 mLDIPEA, reagirajte pri sobni temperaturi 45 minut in zaprite z metanolom 20 minut. Po odstranitvi reakcijske raztopine smo trikrat sprali DMF, čemur je sledilo trikratno spiranje z DCM, nato pa uporabili metanol za krčenje trikrat po 3 minute, 5 minut oziroma 8 minut, da smo dobili Fmoc Arg (Pbf) CTC smolo. Ugotovljeno je bilo, da je substitucijska stopnja 0,5 mmol/g.
Odtehtajte 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC smole in jo dodajte v reaktor trdne{1}}faze. Nabreknite z DMF 0,5 ure, nato dvakrat odstranite zaščito Fmoc z 20 % DBLK, vsakič za 10 minut oziroma 5 minut. Po pranju priključite Fmoc Oic OH. Raztopite 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt in 6,1 mL DIC v DCM (majhno količino DMF lahko dodate za solubilizacijo), aktivirajte v kopeli z ledeno vodo 7 minut, dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato dvakrat odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK, vsakič 10 minut oziroma 5 minut. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt in 11,4 g HATU v DCM (majhno količino DMF lahko dodate za solubilizacijo), dodajte 3,87 g DIPEA v kopel z ledeno vodo za aktivacijo za 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt in 6,1 mL DIC v DCM (majhno količino DMF lahko dodate kot solubilizator), aktivirajte v kopeli z ledeno vodo 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt in 11,37 g HBTU v DCM (majhno količino DMF lahko dodate za solubilizacijo), aktivirajte s 3,87 g DIPEA v kopeli z ledeno vodo 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt in 9,63 g TBTU v DCM (majhno količino DMF lahko dodate za solubilizacijo), aktivirajte s 3,63 g TMP v kopeli z ledeno vodo 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt in 9,66 g TATU v DCM (z dodatkom majhne količine DMF kot solubilizatorja), dodajte 3,63 g TMP v ledeno vodno kopel za aktivacijo za 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne-faze in reagirajte pri sobni temperaturi za 7 minut. 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt in 11,4 g HATU v DCM (majhno količino DMF lahko dodate za solubilizacijo), aktivirajte s 3,87 g DIPEA v kopeli z ledeno vodo 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt in 11,4 g HATU v DCM (majhno količino DMF lahko dodate za solubilizacijo), aktivirajte s 3,87 g DIPEA v kopeli z ledeno vodo 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Po pranju se pripravite na spajanje naslednje aminokisline.
Raztopite 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt in 11,4 g HATU v DCM (majhno količino DMF lahko dodate za solubilizacijo), dodajte 3,87 g DIPEA, da aktivirate v kopeli z ledeno vodo 7 minut, nato dodajte v reaktor trdne -faze in reagirajte pri sobni temperaturi 1-2 uri. Končna točka reakcije je določena z ninhidrinsko metodo. Po končani reakciji odstranite reakcijsko raztopino, sperite z DMF in nato odstranite Fmoc zaščito z 20 % DBLK. Sperite z DMF trikrat, DCM trikrat, skrčite z metanolom trikrat, 3 minute, 5 minut oziroma 8 minut. Posušite z vakuumom, da dobite Etibante acetatno peptidno smolo.
Pripravite 200 ml reagenta za krekiranje, vključno s 190 ml trifluoroocetne kisline, 6 ml triizopropilsilana in 4 ml vode, in predhodno ohladite 30 minut v hladilniku. Dodajte 20,0 g Etibante acetatne peptidne smole v 500 ml bučko z okroglim dnom, nato vlijte 200 ml pripravljenega liznega reagenta v smolo, mešajte v ledeni kopeli, uvedite plin dušik in reagirajte 30 minut. Odstranite ledeno kopel in nadaljujte reakcijo pri sobni temperaturi 2 uri. Filtrirajte smolo in zberite filtrat. Smolo speremo z majhno količino trifluoroocetne kisline, filtriramo in zlijemo filtrat. Počasi dodajte filtrat v 20 L ledenega etra, da nastane bela oborina. Centrifugirajte pri 3000 obratih na minuto, da zberete oborino. Oborino 5-krat speremo z ledenim etrom in jo posušimo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 10,3 g surovega peptida. ČistostIcatibantwas detected to be>90 % s HPLC.
Priljubljena oznake: icatibant cas 130308-48-4, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuto, za prodajo