GLP-1 (7-37)je hormon, ki ga izločajo celice glukagon in spodbuja razgradnjo glikogena in glukoneogenezo. Je polipeptid, sestavljen iz 30 aminokislin, z molekulsko maso približno 3700 Daltonov. V fizioloških pogojih obstaja človeški glukagonu podoben peptid-1 v monomerni obliki in ima dve pomembni aminokislinski sekvenci: verigo A-, sestavljeno iz 1. do 20. aminokisline, in verigo B, sestavljeno iz 21. do 30. aminokisline. Enostavno topen v vodi, njegova topnost v vodi je 2 mg/mL. Poleg tega se humanemu glukagonu podoben peptid-1 lahko raztopi tudi v fosfatnem pufru s pH 7,4. Fosfatni pufer ima dobro stabilnost in lahko ostane stabilen več dni pri sobni temperaturi. Vendar v kislih pogojih človeški glukagon, kot je peptid-1, zlahka razgradijo encimi. V svojem naravnem stanju je linearen peptid. Toda pod določenimi pogoji se lahko prek disulfidnih vezi oblikujejo krožne strukture.
|
Zamaški in zamaški za steklenice po meri:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)je kožna veriga, sestavljena iz 31 aminokislin, hidroliziranih iz pankreasnega glukagona, ki ga izločajo L-celice v prebavnem traktu. Spodbuja jo fizična stimulacija hrane na črevesju in izločanje nevrotransmiterjev/rastlinskih živcev med hranjenjem. Ima funkcijo spodbujanja izločanja inzulina, zaviranja izločanja glukagona trebušne slinavke in uravnavanja hranjenja.
Glukagon-tako kot peptid-1 (GLP-1), endogeni intestinalni hormon, igra ključno vlogo pri uravnavanju telesne teže prek večciljnega mehanizma. Deluje predvsem na hipotalamus, da modulira signale apetita in zavira funkcije prebavil, kot sta praznjenje želodca in izločanje želodčne kisline, kar sinergistično zmanjša vnos hrane in doseže izgubo teže. Spodaj je pregled njegovih temeljnih regulativnih mehanizmov.
Regulacija hipotalamusa: uravnavanje sitosti in lakote
Hipotalamus je osrednje središče za energijsko homeostazo. GLP-1 prehaja krvno-možgansko pregrado in cilja na ključna jedra hipotalamusa ter uravnava dve nasprotujoči si populaciji nevronov. Aktivira nevrone POMC, da izločajo -MSH, ki prenaša močne signale sitosti; istočasno zavira nevrone NPY/AgRP in zmanjšuje signale, ki spodbujajo lakoto. Ta dvojna regulacija ponovno uravnovesi sistem apetita in zmanjša motivacijo za prehranjevanje.
Regulacija prebavil: zaviranje želodčnih funkcij
GLP-1 občutno upočasni praznjenje želodca z uravnavanjem gladkih mišic želodca, s čimer zadrži hrano v želodcu dlje, da ohrani vztrajen občutek sitosti. To poveča sitost in zmanjša prigrizke med obroki. Prav tako zmanjša izločanje želodčne kisline z zaviranjem sproščanja gastrina in aktivnosti parietalnih celic, zmerno upočasni absorpcijo hranil in zmanjša skupni vnos energije.
Sinergijski učinek za hujšanje
Učinek GLP{1}}1 na zmanjševanje-teže temelji na sinergiji hipotalamične regulacije apetita in zaviranja prebavil. Ti mehanizmi skupaj zmanjšajo vnos hrane in absorpcijo energije. Klinična preskušanja potrjujejo, da dolgotrajna uporaba analogov GLP-1 doseže znatno in trajno izgubo teže (5-10 % izhodiščne teže) pri debelih posameznikih, s sočasnim izboljšanjem presnovnih kazalcev, kot je glukoza v krvi, kar poudarja njihovo klinično vrednost pri obvladovanju debelosti.
Učinek človeškega glukagonu podobnega peptida-1 na krvni tlak: pot, odvisna od atrijske urinske kože (ANP).
GLP-1 deluje naGLP-1 (7-37)receptorja na atrijskih miokardnih celicah, zvišuje ravni CAMP in spodbuja translokacijo membrane Epac2, s čimer posreduje sproščanje ANP. ANP posreduje pri sprostitvi gladkih mišičnih celic in vazodilataciji prek CGMP, spodbuja ledvično izločanje natrija v urinu in na koncu vodi do znižanja krvnega tlaka. Vpliv človeškega glukagonu podobnega peptida-1 na lipide v krvi:
Deluje na jetra
povečanje oksidacije jeter B, zmanjšanje tvorbe maščob in vnosa maščobnih kislin, s čimer se zmanjša steatoza jeter, poveča aktivnost makrofagov, poveča očistek holesterola in na koncu zmanjša tvorba VLDL.
Delovanje na črevesne celice
Uravnavanje absorpcije lipidov in sinteze hilomikrona na ravni črevesnih celic z uravnavanjem genov, povezanih s privzemom in transportom holesterola in maščobnih kislin.
Posredni učinki
Človeškemu glukagonu podoben peptid-1 stimulira izločanje inzulina v trebušni slinavki, kar lahko zavira lipolizo adipocitov, kar povzroči zmanjšanje ravni prostih maščobnih kislin in zmanjšanje proizvodnje črevesnega hilomikrona. Človeškemu glukagonu podoben peptid-1 zavira praznjenje želodca in zmanjša črevesno absorpcijo glicerola, s čimer se zmanjša proizvodnja hilomikrona.
Človeški glukagonu podoben peptid-1 zavira absorpcijo glicerola z delovanjem na signale črevesnega simpatičnega živčnega sistema, moti izražanje genov, ki sodelujejo pri nastajanju maščob in shranjevanju glicerola, ter zmanjša tvorbo hilomikronov. Človeškemu glukagonu podoben peptid-1 pozitivno vpliva na delovanje srca in ožilja: skozi ledvice poveča izločanje natrija in diurezo ko pride do preobremenitve z natrijem in povečanja volumna, kar zmanjša zadrževanje vode in natrija pri prašičih.
Endogeni GLP-1 se hitro razgradi z encimom DPP-IV (dikinaza) v telesu, s polciklom, ki traja le približno 2 minuti, kar zahteva neprekinjeno 24-urno infundiranje, da zadosti potrebam kliničnega zdravljenja.
Da bi odpravili to pomanjkljivost, je bil analog GLP-1 (liraglutid) podvržen dvema modifikacijama, ki temeljita na endogeni strukturi GLP-1: ena je dodala stransko verigo palmitinske kisline s 16 ogljikovimi atomi na položaju 26, druga pa je nadomestila arginin z lizinom na položaju 34. Ta strukturna sprememba povzroči počasno absorpcijo njegovega podkožnega tkiva, zaradi česar je manjša dovzetni za razgradnjo z encimi DPP-V. Razpolovni čas se podaljša na 13 ur, hipoglikemični učinek pa lahko traja 24 ur. Medtem zaradi 97-odstotne homologije med liraglutidom in človeškim GLP-1 redko proizvaja protitelesa in se pogosto uporablja v klinični praksi.
Mehanizem zaGLP-1 (7-37)Od koncentracije glukoze v krvi odvisna hipoglikemija je povezana z odvisnostjo protein kinaze A (PKA) od koncentracije glukoze z zapiranjem ionskih kanalčkov.
Človeškemu glukagonu podoben peptid-1 se veže na receptor GLP-1, povezan z G proteinom na celični membrani B, in aktivira adenozin ciklazo (AC) s stimulacijo G proteina. Po aktivaciji lahko adenilat ciklaza (AC) katalizira ATP, da ustvari ciklični adenozin monofosfat (CAMP). CAMP je drugi messenger, ki stimulira sproščanje inzulina iz celic B z GLP-1, in ko se koncentracija AMP poveča, aktivira protein kinazo A (PKA).
Zapiranje kanalčkov kalijevih ionov s PKA je odvisno od koncentracije glukoze in šele ko ravni ATP/ADP dosežejo določeno raven, se lahko kanalčki kalijevih ionov zaprejo, kar pomaga pri sprožitvi iniciacijske poti. Po sprožitvi aktivacijske poti depolarizacija celične membrane sproži pot ojačanja. GLP-1 lahko nadalje deluje na poti pomnoževanja, upočasni inaktivacijo kalcijevih ionskih kanalov, podaljša čas največje koncentracije kalcijevih ionov, poveča koncentracijo kalcijevih ionov, spodbuja eksocitozo veziklov, ki vsebuje insulin, in pomaga pri zniževanju krvnega sladkorja. Ko se koncentracija glukoze zmanjša, se zmanjša razmerje med ATP in ADP, zaradi česar ni dovolj za zapiranje kalijevih kanalčkov. Nizko razmerje med ATP in ADP tudi preprečuje, da bi PKA učinkovito delovala na kalijeve kanale. Iniciacijske poti kalijevih kanalčkov ni mogoče sprožiti, zato se insulin ne more sprostiti. Torej je sposobnost GLP-1, da zazna spremembe v koncentraciji glukoze, resnično od koncentracije glukoze odvisno spodbujanje izločanja insulina.
GLP-1(7-37)je 31-amino-kislinski intestinalni inkretinski hormon (uradno znan kot človeški glukagonu podoben peptid-1). Njegove kemijske lastnosti zajemajo več vidikov, kot so molekularna struktura, agregatno stanje, topnost, stabilnost in reaktivnost. Naslednja analiza se bo osredotočila na glavne kemične značilnosti.
Molekularna struktura in sestava
Zaporedje aminokislin
Zaporedje aminokislin GLP-1(7-37) je:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (eno-črkovna okrajšava) ali
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (tri-črkovna okrajšava).
To zaporedje je povezano z amidnimi vezmi in tvori linearno polipeptidno verigo, ki vsebuje več polarnih (kot sta Ser, Thr) in ne-polarnih (kot sta Leu, Val) aminokislin, kar ji daje amfipatske značilnosti.
Molekulska formula in molekulska masa
Molekulska formula: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Molekulska masa: 3355,72 Da (točna masa je 3355,666 Da, različni viri se lahko nekoliko razlikujejo zaradi metod izračuna).
Njegova molekulska masa je zmerna in spada med tipične peptidne spojine.
pH vrednost in porazdelitev naboja
GLP-1(7-37) vsebuje več kislih (kot so Glu, Asp) in bazičnih (kot so Arg, Lys) aminokislin. Pričakuje se, da bo izoelektrična točka (pI) skoraj nevtralna (specifično vrednost je treba eksperimentalno določiti). Pod fiziološkim pH (7,4) ima molekula negativen naboj in se lahko veže na celično membrano ali receptor prek elektrostatičnih interakcij.
Fizično stanje in videz
Videz
GLP-1(7-37) je običajno bel do umazano bel trden prah s čistostjo večjo ali enako 95 % (zaznano s HPLC). Izdelek visoke čistosti je v obliki enotnega prahu in ne vsebuje vidnih nečistoč ali grudic.
Gostota in lomni količnik
Gostota: Predvidena vrednost je 1,48 ± 0,1 g/cm³ (lahko pride do manjših nihanj zaradi razlik v kristalnih oblikah iz različnih virov).
Lomni količnik: Predvidena vrednost je 1,660 (izračunano na podlagi simulacije molekularne strukture).
Ti parametri odražajo stopnjo tesnega pakiranja v trdnem stanju in njegove optične lastnosti.
Topnost in izbira topila
Topnost v vodi
Topnost GLP-1(7-37) v vodi je nizka (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Kisli pogoji (pH ≈ 1): Topnost večja ali enaka 50 mg/mL (14,90 mM) v 0,1 M HCl. Zdravljenje-s pomočjo ultrazvoka lahko dodatno izboljša topnost.
Nevtralni pogoji: Topnost se znatno zmanjša. Za pripravo se ne sme neposredno uporabljati čiste vode.
Topnost v organskih topilih
80 % raztopina ocetne kisline/vode: Topnost večja ali enaka 10 mg/mL (2,98 mM), primerna za poskuse, ki zahtevajo pomoč organskega topila.
DMSO: Topnost < 1 mg/mL (skoraj netopen ali rahlo topen). Uporabljajte previdno, da ne bi vplivali na aktivnost polipeptida.
Strategije optimizacije topnosti
Prilagoditev pH: Kisle razmere (kot je HCl) lahko prekinejo medmolekularne vodikove vezi in tako povečajo topnost.
Ultrazvočna-pomoč pri raztapljanju: zmanjša agregacijo s fizičnimi motnjami in izboljša učinkovitost raztapljanja.
Postopno raztapljanje: najprej raztopite v majhni količini kisle raztopine, nato pa razredčite do ciljne koncentracije.
Stabilnost in pogoji shranjevanja
Toplotna stabilnost
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 stopinj) lahko vodi do razgradnje ali agregacije. Priporočena temperatura skladiščenja je -20 stopinj, izogibati pa se je treba ponavljajočemu se zamrzovanju in odtajanju.
Svetlobna stabilnost
Hraniti ga je treba v temi (na primer z uporabo rjave steklenice ali aluminijaste folije). Izpostavljenost svetlobi lahko sproži foto{1}}oksidacijske reakcije, ki poškodujejo molekularno strukturo.
Kemijska stabilnost
Vpliv pH: Nagnjen je k hidrolizi pri ekstremnih pH (kot so močne kisline ali močne baze), zaradi česar izgubi svojo biološko aktivnost.
Občutljivost na oksidacijo: Vsebuje več oksidirajočih aminokislin (kot sta Met, Trp) in mora delovati pod zaščito pred inertnim plinom (kot je dušik).
Reakcijska aktivnost in korelacija biološke funkcije
Aktivnost vezave na receptorje
GLP-1(7-37) učinkuje tako, da aktivira receptor GLP-1 (GLP-1R). Območji N-terminal (His⁷-Glu²¹) in C-terminal (Lys²⁸-Gly³7) sta ključni za vezavo na receptor. Kemične spremembe (kot je verižna povezava maščobnih kislin) lahko podaljšajo njegovo razpolovno dobo, vendar morajo ključna mesta ostati aktivna.
Občutljivost encimske hidrolize
Z lahkoto ga razgradi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4), kar povzroči inaktivacijo. Naravni GLP-1(7-37) ima razpolovno dobo le 1-2 minuti in zahteva strukturno spremembo (kot je stranska veriga maščobne kisline liraglutida), da se poveča stabilnost.
Preverjanje bioaktivnosti
Njegova sposobnost povečanja izločanja inzulina je preverjena s celičnimi poskusi (kot so celice INS-1) ali živalskimi modeli (kot je eksperiment s hiperglikemičnim sponkami), kar potrjuje neposredno korelacijo med kemičnimi lastnostmi in biološkimi funkcijami.
pogosta vprašanja
Kdo ne more jemati GLP-1?
+
-
Bolniki s stanji, kot so depresija ali motnje hranjenja, bodo morda potrebovali dodatne premisleke pred začetkom zdravljenja z GLP-1. V nekaterih primerih lahko ta zdravila poslabšajo težave z duševnim zdravjem, zato je pomembno, da ta stanja obravnavamo skupaj s katerim koli zdravljenjem za hujšanje.
Kaj Ozempic naredi vašemu obrazu?
+
-
Hitra izguba teže, dosežena z zdravilom Ozempic, lahko zmanjša volumen obraza, kar ima za posledico ohlapno kožo, linije in gube ali postane bolj izrazit votli videz. Na poti hujšanja morate upoštevati nekaj dejavnikov, da preprečite Ozempic obraz. Dehidracija lahko okrepi negativne učinke.
Kateri je najcenejši način za pridobitev GLP-1?
+
-
Z zavarovanjem: če vaš načrt pokriva GLP-1s, bo vaše doplačilo vaša najcenejša možnost. Odobreno -FDA (cena za gotovino): generični liraglutid je trenutno najcenejši agonist glp 1, ki ga je v celoti odobrila -FDA in je na voljo za bolnike, ki plačujejo z gotovino.
Priljubljena oznake: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuto, naprodaj