Irinotekanski hidroklorid, znan tudi kot cpt -11, je kemoterapijo zdravilo, ki pripada razredu zaviralcev topoizomeraze I. Široko se uporablja pri zdravljenju različnih vrst raka, zlasti pri raku debelega črevesa in danke, kjer je pokazal pomembno učinkovitost. To zdravilo deluje tako, da zavira encim topoizomeraza I, ki je bistvenega pomena za razmnoževanje in popravilo DNK v rakavih celicah. Z motenjem normalnega delovanja tega encima posega v sposobnost rakavih celic, da se delijo in rastejo, kar na koncu vodi v njihovo smrt. Dajanje se običajno izvaja z intravensko infuzijo, kar omogoča zdravilu, da vstopi v krvni obtok in distribuira po telesu. Njegova uporaba je pogosto kombinirana z drugimi kemoterapevtskimi sredstvi ali ji sledi zdravilo, kot je levkovorin, da se poveča njena učinkovitost in zmanjša določene stranske učinke.
|
|
|
|
Kemična formula |
C33H39CLN4O6 |
|
Natančna masa |
622.26 |
|
Molekularna teža |
623.15 |
|
m/z |
622.26 (100.0%), 623.26 (35.7%), 624.25 (32.0%), 625.26 (11.4%), 624.26 (6.2%), 626.26 (2.0%), 623.25 (1.5%), 624.26 (1.2%) |
|
Elementarna analiza |
C, 63,61; H, 6,31; Cl, 5,69; N, 8,99; O, 15.40 |
Irinotekanski hidroklorid, Močno kemoterapevtsko sredstvo se uporablja predvsem pri zdravljenju metastatskega kolorektalnega raka, tako kot monoterapija kot v kombinaciji z drugimi zdravili, kot sta fluorouracil in levkovorin. Njegov aktivni presnovek, sn -38, zavira topoizomerazo I, ki moti podvajanje DNK in povzroči celično smrt v tumorskih celicah. Irinotekan je pokazal izboljšano stopnjo preživetja in nadzor bolezni pri bolnikih z napredovalim kolorektalnim rakom, zaradi česar je bil dragocen dodatek k oboroževanju onkologa. Njegova uporaba vodi skrbno spremljanje hematoloških in prebavnih toksičnosti, da se zagotovi varno in učinkovito zdravljenje.
 |
 |
 |
Farmakološki učinki
- Mehanizem delovanja: IT in njen aktivni presnovek, sn -38, se veže na kompleks topoizomeraze I-DNA, kar preprečuje ponovno ligacijo enojnih prelomov, ki se pojavijo med razmnoževanjem DNK. Ta blokada moti procese razmnoževanja in popravila DNK, kar vodi do celične smrti.
- Časovno odvisna citotoksičnost: Citotoksičnost in sn -38 je časovno odvisna in posebej ciljata na celice v fazi S (sinteze) celičnega cikla, kjer se pojavlja podvajanje DNK.
- Presnovna pot: Encimi karboksilesteraze ga presnavljajo in vivo, predvsem v jetrih, da tvori svoj aktivni metabolit sn -38. Sn -38 se nadalje pretvori v konjugate glukuronida za izločanje.
- Izboljšana dejavnost SN -38: Sn -38 ima večjo moč in citotoksičnost kot sama, z večjo afiniteto za topoizomerazo I in močnejšimi zaviralnimi učinki.
- Študije in vitro in in vivo: Njeni presnovki so pokazali protitumorsko aktivnost širokega spektra in vitro proti različnim človeškim tumorskim celičnim linijam in in vivo v predkliničnih modelih različnih trdnih tumorjev.
- Profil upora: Pomembno je, da IT in SN -38 ohranita učinkovitost proti tumorskim celicam, ki izražajo proteine z več zdravilom, kot je p-glikoprotein (P-GP), kar kaže na njihovo potencialno uporabo pri premagovanju odpornosti na kemoterapijo.
- Primarna indikacija: Na podlagi njegovega mehanizma delovanja in protitumorske aktivnosti je odobren za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka, bodisi kot monoterapija bodisi v kombinaciji z drugimi kemoterapevtskimi zdravili.
- Učinkovitost in prenašalnost: Klinične študije so pokazale, da lahko na IT režimi izboljšajo stopnjo preživetja in stopnjo odziva pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, čeprav z obvladljivimi stranskimi učinki, ki zahtevajo natančno spremljanje in upravljanje.
Glavni odmerek, ki omejuje toksičnost tega izdelka, je zakasnjena driska in nevtropenija.
1. Zakasnjena driska
Stopnja pojavnosti je od 80%do 90%, hudi primeri pa predstavljajo 39%. Srednji čas pojavljanja je 5 dni po zdravilih, s povprečnim trajanjem 4 dni, hudi primeri pa so lahko usodni. Driska, ki se pojavi 24 ur po zdravilih, je treba obravnavati kot zapoznela driska. Ko se v trebuhu pojavi prvi vodni blato ali nenormalno črevesno peristalzo, je treba loperamid jemati ustno takoj. Prvi odmerek je 4 mg, sledi 2 mg vsake 2 uri vsaj 12 ur do zadnjega vodnega blata. Najpogosteje uporabljena zdravila ne smejo presegati 48 ur. Če driska traja po 48 urah, je treba 7 dni začeti profilaktične peroralne antibiotike širokega spektra (kinoloni), druge antidiarireje.
3. Druga stanja, kot je sindrom acetilholina
To vključuje "zgodnjo" drisko (ki se pojavlja v 24 urah), znojenje, povečana slina, okvara vida, spazmodična driska in trganje. Če so zgornji simptomi hudi, lahko atropin 0. 25mg dajemo subkutano. Prvi cikel ne zagovarja profilaktične uporabe atropina, če pa so v naslednjem ciklu dajemo profilaktične simptome, vključno z zgodnjo drisko, profilaktično podkožno injekcijo atropina 0. 25 mg. Vnetje sluznice, izpadanje las, utrujenost in strupenost za kožo so relativno blage.
4. Vpliv na delovanje jeter
Pri bolnikih brez progresivnih metastaz jeter, zdravljenih z monoterapijo, je bila incidenca prehodne, blage do zmerne zvišanja serumske ravni aminotransferaze, alkalne fosfataze in bilirubina 9,2%, 8,1%in 1,8%. 7,3% bolnikov je doživelo prehodno blago do zmerno zvišanje ravni kreatinina v serumu; Pri bolnikih brez progresivnih jetrnih metastaz, ki so pod kombinirano terapijo, začasne (stopnje 1 in 2) AST ALT, je pojavnost povišane ravni alkalne fosfataze ali bilirubina 15%, 11%, 11%in 1 0% . Incidenca začasne višine 3- stopinj je 0%, 0%, 0%in 1%pri bolnikih. Ni bilo opaziti povečanja stopnje 4-.
2. Huda nevtropenija
Stopnja pojavnosti je bila 39,6%. Reakcije prebavil (slabost, bruhanje) so pogoste, vendar ne hude. Profilaktična uporaba ne gefitina (G-CSF) ali saksagliptina (GM-CSF) ni priporočljiva za nevtropenijo. Če se v prvem tednu pojavi huda zapoznela nevtropenija, se lahko upošteva uporaba.
Irinotekanski hidroklorid, splošno znan kot CPT -11, je kemoterapevtsko sredstvo, ki se uporablja predvsem pri zdravljenju raka debelega črevesa in rektalnikov. Njen varnostni profil je ključnega pomena pri oceni ustreznosti za uporabo pri bolnikih. Sledi podroben pregled varnostnih pomislekov:
a. Hematološka toksičnost:
- Nevtropenija: Nevtropenija je najpomembnejša toksičnost, ki omejuje odmerek. Je reverzibilna in nekumulativna, s povprečnim Nadirskim časom 8 dni po uporabi. Pri monoterapiji se pri približno 22,6% bolnikov pojavi huda nevtropenija (število nevtrofil <500/mm³).
- Trombocitopenija: Manj pogost, s približno 0. 9% bolnikov, ki imajo števila trombocitov manj kot ali enaka 50, 000/mm³.
- Anemija: Čeprav je manj huda, lahko pride do anemije in jo je treba spremljati.
b. Toksičnost prebavil:
- Zakasnjena driska: Zakasnjena driska (ki se pojavlja več kot 24 ur po dajanju) je strupenost, ki omejuje odmerek. Pri monoterapiji približno 20% bolnikov doživi hudo drisko.
- Slabost in bruhanje: Huda slabost in bruhanje se pojavita pri približno 10% bolnikov pri monoterapiji in sta pri kombiniranem zdravljenju manj pogosta.
- Drugi učinki prebavil: Zaprtje, bolečine v trebuhu, anoreksija, sluz in redko lahko pride do črevesne obstrukcije, krvavitve ali perforacije.
c. Nehematološka toksičnost:
- Acetilholinski sindrom: Redek, a potencialni stranski učinek, za katerega so značilne pretirane trganje, znojenje, slinjenje, zamegljen vid in bolečine v trebuhu.
- Nevrološki: Redko lahko pacienti doživijo zmedo, omotico ali napade.
- Drugi: Utrujenost, alopecija (izpadanje las) in blage reakcije kože so pogoste.
- Zmanjšanje odmerkov: Zmanjšanje odmerka se priporoča za bolnike, ki imajo hudo nevtropenijo, nevtropenijo z vročino ali okužbo ali hudo drisko, ki zahteva intravensko hidracijo.
- Spremljanje: Za spremljanje strupenosti in ustrezno prilagoditev odmerka so potrebni redni krvni številki in klinične ocene.
- Kontraindiciran je pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo ali obstrukcijo, hudo disfunkcijo kostnega mozga in pri nosečnicah ali doječih ženskah.
- Ne sme se uporabljati pri bolnikih z ravnijo bilirubina, ki presega 1,5 -krat večjo zgornjo mejo normalne zaradi povečanega tveganja za hudo nevtropenijo.
- Starejši bolniki: Izbira odmerka mora biti pri starejših previdna zaradi možnosti zmanjšane fiziološke funkcije.
- Ledvična okvara: Uporaba pri bolnikih z ledvično okvaro ni bila preučena in previdnost je priporočljiva.
- Jetrna okvara: Prilagoditve odmerka so potrebne za bolnike z okvaro jeter, saj povečana raven bilirubina v korelaciji s povečanim tveganjem za hudo nevtropenijo.
- Lahko sodeluje z drugimi zdravili, zlasti tistimi, ki vplivajo na metabolizem irinotekana ali njegov aktivni presnovek, sn -38.
- Tesno spremljanje in potencialne prilagoditve odmerka bodo morda potrebne, če se irinotekan daje z drugimi kemoterapevtskimi zdravili ali zdravili, ki lahko spremenijo njegovo farmakokinetiko.
Metoda sinteze
Priprava 4- piperidinopiperidin karbonat:
- 4- piperidinopiperidin reagira z dimetil karbonatom v dipolarnem aprotičnem topilu, da nastane 4- piperidinopiperidin karbonat.
- Ta korak vzpostavlja osnovno piperidinsko strukturo, potrebno za nadaljnje spremembe.
Reakcija z 7- etil -10- hidroxycamptothecin:
- 4- piperidinopiperidin karbonat se nato reagira z 7- etil -10- hidroxycamptothecin v nepolarnem topilu, da dobimo irinotecan kot svobodno bazo.
- Ta korak uvaja kamptotecinski del, ključni farmakofor za protirakavo aktivnost.
Pretvorba v hidrokloridno sol:
- Prosta baza irinotekana se raztopi v vodi, pH pa se prilagodi na 3–4 z uporabo klorovodikove kisline.
- Za oborino oborino hidrokloridno sol dodamo presežek acetona (običajno 4 -krat večji volumen vode).
- Nastali kristali se filtrirajo, oprajo in se vakuumsko sušijo, da dobimoIrinotekanski hidroklorid.
Priljubljena oznake: Irinotecan Hydrochloride Cas 100286-90-6, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodajna, nakup, cena, razsuti