Čisti memantin HCl CAS 41100-52-1

Čisti memantin hclje zdravilo za zdravljenje demence, ki ga je razvil Merz v Nemčiji pod kemijskim imenom 3,5-dimetil-1-aminoadamantan hidroklorid, znan tudi kot 3,5-dimetiltriciklo(3.3.1.1(3.7))dekan-1-amin hidroklorid. Ima molekulsko formulo C12H21N-HCl in molekulsko maso 215,77. Je nov, z nizko zmerno afiniteto, od napetosti odvisen, nekompetitivni antagonist receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA), ki nekonkurenčno blokira receptorje NMDA in zmanjša hiperrazdražljivost receptorjev NMDA, povzročeno z glutamatom, preprečuje apoptozo in izboljšuje spomin, je nova generacija zdravil za izboljšanje kognitivnih funkcij. Memantinijev klorid se uporablja predvsem za zdravljenje zmerno hude do hude demence tipa Alzheimerjeve bolezni, ki lahko bistveno izboljša kognicijo, vedenje, učenje, razumevanje in sposobnost opravljanja vsakodnevnih dejanj ter upočasni razvoj bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo.

Februarja 2002 ga je odobril Evropski odbor za patentirana zdravila (CPMP) za zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo, avgusta istega leta pa so ga lansirali v Nemčiji, 17. oktobra 2003 pa ga je odobrila ameriška Agencija za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo. Nadaljnje študije so pokazale, da je memantin HCl učinkovit tudi pri bolnikih z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo. Alzheimerjeva bolezen (AD), znana tudi kot senilna demenca, je ena izmed pogostih bolezni starejših, ki se kaže predvsem z izgubo spomina in motnjami prepoznavanja itd. Je progresivna nevrodegenerativna degenerativna bolezen. Trenutno so zaviralci holinesteraze (donepezil, karboplatin, galantamin) inČisti memantin HClso odobreni za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.

Čisti memantin HClse primarno uporablja pri zdravljenju demence pri Alzheimerjevi bolezni (AD), zlasti zmerne do hude demence Alzheimerjeve-tipa. Je nov, nizko-zmerno afinitetni, od napetosti-odvisen, ne-kompetitivni antagonist receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA), ki lahko zmanjša hiperrazdražljivost receptorjev NMDA, ki jo povzroča glutamat-, in prepreči apoptozo z ne-konkurenčno blokado receptor NMDA in s tem izboljša spomin.

Poleg tega se lahko memantin HCl uporablja tudi za zdravljenje Parkinsonove bolezni ali Parkinsonovega sindroma itd. Vendar pa memantin HCl ni primeren za vsa stanja. Pri uporabi tega zdravila morajo biti previdni ljudje z epilepsijo in nagnjenostjo k epilepsiji, tisti z anamnezo konvulzij, ledvično insuficienco, blago do zmerno jetrno insuficienco, bolniki s hudimi psihiatričnimi motnjami, pa tudi tisti s srčno-žilnimi motnjami. Prav tako je kontraindiciran pri ljudeh, ki so alergični na zdravilno učinkovino izdelka ali njegove pomožne snovi, ter pri osebah s hudo jetrno insuficienco.

Obstajata dve pogosto uporabljeni specifikaciji: memantin hcl 5 mg in memantin hcl 10 mg.

Memantinijev klorid je kot nekonkurenčni antagonist receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA) postal eno ključnih zdravil za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni po vsem svetu, odkar ga je leta 2002 odobrila Evropska agencija za zdravila (EMA) in leta 2003 certificirala Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA). Njegov edinstven farmakološki mehanizem - z uravnavanjem ravnovesja glutamatergične nevrotransmisije ne le zavira nevrotoksičnost, ki jo povzroča prekomerna ekscitacija, ampak tudi ohranja fiziološke funkcije, potrebne za normalno učenje in spomin, zaradi česar je pomembno zdravilo za Alzheimerjevo bolezen (AD) in z njo povezane kognitivne motnje.

Osnovna indikacija: Celoten tečaj zdravljenja Alzheimerjeve bolezni

 

1. Prva linija zdravljenja zmerne do hude Alzheimerjeve bolezni
Čisti memantin hclje prvi antagonist receptorjev NMDA, ki ga je FDA odobrila za zdravljenje zmerne do hude Alzheimerjeve bolezni, njegova učinkovitost pa je bila potrjena z več kliničnimi preskušanji faze III. Na primer, randomizirano kontrolirano preskušanje, ki je vključevalo 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo, je pokazalo, da se je po 24 tednih neprekinjene uporabe 20 mg/dan metforminijevega klorida rezultat bolnikove kognitivne funkcije (ADAS Cog) izboljšal za 2,1 točke v primerjavi z izhodiščem, njihov rezultat na lestvici dnevnih življenjskih sposobnosti (ADCS-ADL) pa se je povečal za 1,8 točke, bistveno bolje kot placebo skupina. Njegov mehanizem delovanja je v:

 

Zaviranje ekscitotoksičnosti glutamata: Pri bolnikih z AD pride do nenormalnega povečanja ravni glutamata v možganih, kar vodi do prekomerne aktivacije receptorjev NMDA in preobremenitve dotoka kalcijevih ionov, kar sproži apoptozo nevronov. Meijingang zmanjša dotok kalcijevih ionov in ščiti nevronsko strukturno celovitost z nekompetitivno blokado receptorskih kanalov.
Uravnavanje ravnovesja nevrotransmiterjev: pri bolnikih z AD degeneracija holinergičnega sistema vodi do pomanjkanja acetilholina (ACh), memantin pa lahko poveča sproščanje ACh presinaptične membrane in poveča občutljivost NMDA receptorjev postsinaptične membrane za ACh, kar tvori "glutamat holinergični" sinergistični regulatorni učinek.

 

2. Zgodnja intervencija za blago do zmerno Alzheimerjevo bolezen
Čeprav je bil prvotno odobren za zmerno do hudo AD, so poznejše študije potrdile njegovo zgodnjo intervencijsko vrednost. Multicentrično preskušanje, ki je vključevalo 403 bolnike z blago do zmerno AD, je pokazalo, da so se po 12 mesecih kombinirane uporabe memantina (20 mg/dan) in zaviralcev holinesteraze (kot je donepezil) rezultati kognitivnih funkcij bolnikov izboljšali za dodatne 1,5 točke v primerjavi s skupino, ki je prejemala monoterapijo, pojavnost psiholoških in vedenjskih simptomov (kot sta anksioznost in vznemirjenost) pa se je zmanjšala za 32 %. To nakazuje, da lahko Meijingang upočasni napredovanje bolezni z več-tarčno regulacijo, kar je še posebej primerno za bolnike s hitro napredujočim AD.

 

3. Adjuvantno zdravljenje vaskularne demence
Vaskularno demenco (VaD) povzroča cerebrovaskularna bolezen in pogosto obstaja sočasno z AD patologijo (mešana demenca). Terapevtski učinek zdravila Meijingang pri VaD izhaja iz njegove dvojne vloge:
Izboljšanje cerebralne hemodinamike: z uravnavanjem receptorjev NMDA v endotelijskih celicah, zaviranjem vaskularnega spazma, ki ga povzroča preobremenitev s kalcijem, in povečanjem možganskega krvnega pretoka.
Zavira nevrovnetje: zmanjša aktivacijo mikroglije, zmanjša sproščanje vnetnih dejavnikov (kot je IL-1, TNF - ) in zaščiti nevrovaskularne enote.
Preskus, ki je vključeval 321 bolnikov z VaD, je pokazal, da se je po 6 mesecih zdravljenja z memantinom ocena MMSE bolnikov povečala za 1,2 točke, stopnja izboljšanja vsakodnevne življenjske sposobnosti pa je dosegla 45 %, bistveno bolje kot pri kontrolni skupini.

Razširjena uporaba: izboljšanje kognitivnih sposobnosti v različnih področjih bolezni

 

1. Demenca zaradi Parkinsonove bolezni (PDD) in demenca z Lewyjevimi telesci (DLB)
Za PDD in DLB so značilne kognitivne fluktuacije, vidne halucinacije in motorične motnje, njuni patološki mehanizmi pa vključujejo neravnovesje holinergičnega glutamatergičnega sistema. Meijingang izboljša vidne halucinacije (28-odstotno zmanjšanje pojavnosti) in kognitivna nihanja (40-odstotno zmanjšanje trajanja) z antagoniziranjem dopaminskih receptorjev D4 in zmanjšanjem čezmerne aktivacije prefrontalnega korteksa. Odprta študija, namenjena bolnikom z DLB, je pokazala, da se je po 12 tednih zdravljenja z memantinom rezultat nevropsihiatričnega popisa (NPI) znižal z 28,5 na 18,2 brez poslabšanja motoričnih simptomov.

 

2. Kognitivna okvara po travmatski možganski poškodbi (TBI)
Dolgotrajna kognitivna okvara po TBI je tesno povezana z eksitotoksičnostjo glutamata. Pokazalo se je, da Meijingang zmanjša smrt hipokampalnih nevronov in izboljša sposobnost prostorskega spomina na živalskih modelih TBI. V kliničnih študijah so bolniki z blago TBI pokazali 15-odstotno povečanje rezultatov testa pozornosti in 22-odstotno zmanjšanje stopenj napak delovnega spomina po 3-mesečni uporabi zdravila Mexicam (10 mg/dan).

 

3. Kognitivna okvara pri shizofreniji
Bolniki s shizofrenijo imajo kognitivne pomanjkljivosti, kot sta delovni spomin in izvršilne funkcije, ki so delno povezane z nezadostnim glutamatergičnim prenosom v prefrontalnem korteksu. Meijingang izboljša kognitivno prožnost (kot je povečanje natančnosti Wisconsinskega testa razvrščanja kartic za 18 %) in vztrajnost pozornosti (skrajšanje odzivnega časa pri nalogah neprekinjenega delovanja za 120 ms) z izboljšanjem delovanja receptorjev NMDA v prefrontalnem korteksu. Opozoriti je treba, da je njegov antipsihotični učinek šibek in se običajno uporablja kot adjuvantno zdravljenje.

Čisti memantin HClje bil sintetiziran s sedmimi glavnimi metodami, v nadaljevanju pa je glavna izjava sintetične poti z metodo acetonitrila.

(1)1-bromo-3,5-dimetiladamantan smo dobili z zamenjavo 1,3-dimetiladamantana z bromom.

(2) Nato acetamidiran, da dobimo 1-acetamido-3,5-dimetiladamantan.

(3) Hidroliziran v alkalnih pogojih.

(4) Nakisanje v sol, memantin HCl.

Katalizator in temperatura sta dva pomembna dejavnika pri sintezi memantina HCl z metodo acetonitrila. Katalizator se uporablja predvsem za spodbujanje hitrosti reakcije in povečanje donosa in čistosti izdelka. Pri metodi z acetonitrilom se kot katalizator običajno uporablja koncentrirana žveplova kislina, ker lahko učinkovito spodbuja reakcijo amidacije.

Kar zadeva temperaturo, vpliva na hitrost reakcije in kakovost izdelka. V procesu sinteze memantina HCl z acetonitrilno metodo je treba nadzorovati temperaturo reakcije, da zagotovimo nemoteno izvedbo reakcije in se hkrati izognemo previsoki temperaturi, ki vodi do pojava stranskih reakcij. Specifična reakcijska temperatura se lahko spreminja glede na specifične reakcijske pogoje in uporabljene surovine, zato jo je treba prilagoditi glede na eksperimentalne pogoje v dejanskem delovanju.

Poleg tega je treba med postopkom sinteze upoštevati naslednje točke:

• Kakovost in čistost surovin močno vplivata na kakovost in donos končnega izdelka, zato je treba-izbrati visoko kakovostne surovine.
• Med reakcijskim procesom je treba reakcijski čas in reakcijske pogoje strogo nadzorovati, da zagotovimo popolnost reakcije in čistost produkta.
• Za ustvarjene odpadne pline, odpadne tekočine in trdne odpadke je potrebna razumna obdelava, da se prepreči škoda za okolje in človeško telo.

Opozoriti je treba, da čeprav je metoda z acetonitrilom učinkovita metoda za sintezoMemantin HCl, ga bo morda treba prilagoditi in optimizirati glede na specifično situacijo v praksi.

Priljubljena oznake: čisti memantin hcl cas 41100-52-1, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, v razsutem stanju, naprodaj