SR9011 v prahuje raziskovalna spojina, ki pripada kategoriji agonista receptorja Rev-Erba. V glavnem cilja in uravnava izražanje genov, povezanih z biološko uro. V obliki prahu se običajno uporablja v laboratorijskih raziskavah in ima potencialne regulativne učinke na presnovno, protivnetno in protitumorsko aktivnost. Študije so pokazale, da lahko SR9011 zavira gene BMAL1 in ur z aktiviranjem Rev-ERBA / receptorjev, kar vpliva na cirkadiani ritem in s tem posega v presnovo glukoze in lipidov ter potencialno izboljša debelost in sladkorno bolezen. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da selektivno inducira apoptozo v rakavih celicah, vendar ima relativno nizko strupenost za normalne celice. Opombe: SR9011 še ni odobren za človeško uporabo in je le za raziskovalne namene. Njegova dolgoročna varnost, farmakokinetika in neželeni učinki še vedno zahtevajo nadaljnjo preučevanje. Uporabniki morajo strogo upoštevati laboratorijske protokole in se izogibati naključnemu zaužitju ali stiku s sluznico. Pri nakupu izberite uglednega dobavitelja, da zagotovite čistost in kakovost, in upoštevajte ustrezne predpise za shranjevanje (npr. -20 stopinj v temnem mestu). Trenutno je raziskovalna vrednost SR9011 koncentrirana predvsem na področju presnovnih bolezni in raka, vendar je treba še vedno preveriti možnosti klinične uporabe.
|
|
|
SR9011 COA v prahu
Osnovne kemične informacije
SR9011 v prahu je umetno sintetiziran jedrski receptor Rev-ERB / agonist. Njegovo kemijsko ime je 3-[[(4-klorofenil) metil] [(5-nitro-2-tienil) metil] amino] metil] -n-pentil-1-pirolidinamid, z molekularno formulo C₂₃h₃₁cln₄o₃s in molekularno maso 479,04 g/mol. Njegova kemijska struktura vsebuje ključne skupine, kot so tienilni obroč, pirolidinski obroč in klorofenilna skupina, ki skupaj določajo njegovo biološko aktivnost.
Fizikalne in kemijske lastnosti
Videz in oblika
SR9011 v prahu je običajno bela do svetlo rumena trdna trdna s čistostjo nad 98% (zaznana s HPLC). Izdelek z visoko čistočo je ključnega pomena za zanesljivost eksperimentalnih rezultatov, zlasti v poskusih celic in živali.
Topnost
DMSO (dimetil sulfoksid): topnost je 2 mg/ml (jasna raztopina) in je v laboratoriju pogosto uporabljeno topilo.
Etanol: Topnost je razmeroma visoka, vendar se specifična vrednost razlikuje glede na dobavitelja.
Voda: Skoraj netopna je in jo je treba pripraviti kot delovna rešitev s pomožnim topilom (kot sta DMSO ali etanol).
Kloroform, metanol: delno topen, vendar je učinkovitost raztapljanja nižja kot pri DMSO.
Stabilnost in shranjevanje
Kratkoročno shranjevanje: Priporočljivo je, da shranite v -20 stopinj v hladilniku, da se izognete večkratnim zamrzovanju in odtajanju.
Dolgoročno skladiščenje: Za preprečevanje oksidacije in delikuscence ga je treba zatesniti in zaščititi.
Transportni pogoji: Običajno pakirani z modrim ledom ali suhim ledom, da se zagotovi stabilna temperatura.
Drugi fizični parametri
Gostota: približno 1,3 g/cm³ (predvidena vrednost).
Vrelišča: 642,8 stopinj (predvidena vrednost pod 760 mmHg pogojev).
Flash Point: 342,6 stopinj (predvidena vrednost).
Indeks loma: 1.595 (predvidena vrednost).
Koeficient kislosti (PKA): 14,71 (predvidena vrednost).
Biokemične lastnosti
SR9011 je močan agonist Rev-ERB / jedrskih receptorjev. Njen mehanizem delovanja je naslednji:
Rev-erb: ic₅₀=790 nm (zaviranje transkripcijske aktivnosti).
Rev-erb: ic₅₀=560 nm (zaviranje transkripcijske aktivnosti).
Z aktiviranjem Rev-ERB lahko SR9011 zavira ekspresijo cirkadianih genov, povezanih z ritmom, kot sta BMAL1 in ura, s čimer uravnava biološke ure in presnovne procese.
Metabolizem maščob: pri mišjih modelih lahko SR9011 zmanjša raven lipidov v krvi, zmanjša kopičenje maščob in poveča porabo energije.
Metabolizem glukoze: Z uravnavanjem genov, povezanih z izločanjem insulina (kot sta GCK in SLC2A2), izboljša toleranco na glukozo.
Vnetni odziv: zavira izražanje protivnetnih dejavnikov (kot sta IL-6 in TNF-), kar zmanjšuje vnetne odzive.
SR9011 lahko zavira aktivnost cirkadianskega oscilatorja (na primer nevronov SCN) skozi pot, odvisno od vrtljajev, kar ima za posledico:
Zmanjšana lokomotorna aktivnost v temni fazi pri miših.
Spremembe v ravni ekspresije cirkadianih ritmičnih genov (na primer PER2 in CRY1).
Čas okrevanja je skladen s časom čiščenja drog (<24 hours).
Celične linije raka dojke: SR9011 lahko povzroči zaustavitev faznega celičnega cikla G0/G1 in zavira proliferacijo (ne glede na status ER ali HER2).
Celice HEPG2: zavira ekspresijo mRNA BMAL1 na način, ki je odvisen od Rev -ERB / -Dond.
Študija avtofagije: Zmanjša število avtofagosomov, kar vodi do kopičenja p62 in lizosomov.
Model miške:
Odmerek odvisna inhibicija genske ekspresije, kot sta serp1 (fibrinolitični plazminogen aktivator zaviralec 1) in CYP7A1 (holesterol 7 - hidroksilaza).
Zmanjšano vedenje tekaškega kolesa z učinkovitostjo (ED₅₀=56 mg/kg), skladno z zaviralno učinkovitostjo odzivnih genov Rev-ERB.
ZEBRAFISH MODEL: Uravnava cirkadiano ritem ekspresijo avtofagijskih genov.
Varnost in strupenost
Informacije o opozorilu
GHS07 OPOZORILO WESE: OPOZORILO (spodbuja oči, kožo in dihalne poti).
Izjava o nevarnosti:
H315: povzroči draženje kože.
H319: povzroči močno draženje oči.
Operativna priporočila
Nosite zaščitne rokavice, očala in laboratorijski plašč.
Delujejo v kapuci s hlapom, da se izognete vdihavanju prahu ali hlapov.
Odpadke je treba ravnati v skladu z laboratorijskimi varnostnimi predpisi.
Prijavna polja
Raziskovalne namene
Raziskave biologije cirkadianskega ritma.
Raziskovanje mehanizmov presnovnih bolezni (kot so debelost, diabetes).
Raziskave regulacije in staranja rakavih celic.
Potencialna klinična vrednost
Čeprav je še vedno v fazi predkliničnega raziskovanja, SR9011 kaže potencial pri zdravljenju presnovnega sindroma in vnetnih bolezni.
Regulacija cirkadianskega ritma in zdravljenje motnje spanja
Jedro mehanizma
SR9011prah, kot agonist Rev -ERB / jedrski receptor neposredno posega v nihajne aktivnosti cirkadianskega ritmičnega centra sesalcev - suprahiasmatično jedro (SCN) z zaviranjem izražanja transkripcijskih faktorjev BMAL1 in ure. V mišjem modelu lahko ena sama intraperitonealna injekcija (100 mg/kg) popolnoma zavira vedenje tekočega kolesa med temno fazo in učinek popolnoma izgine v 24 urah, kar kaže na njegovo reverzibilno naravo.
Predklinični podatki o raziskavah
Model sindroma Jet LAG:V eksperimentu simulirane miške za zamik lahko SR9011 pospeši hitrost ponastavitve cirkadianskega ritma in skrajša čas, potreben za prilagajanje na nov časovni pas za 40%.
Motnje faze spanja:Za fibroblaste, ki izhajajo iz bolnikov z ne 24-urnimi motnjami spanja, in vitro kulture, lahko SR9011 obnovi cirkadiano ritmično izražanje gena Per2, z amplitudo pa 65%.
Simulacija dela premika:V modelu prisilnega dela miške lahko neprekinjena uporaba 7 dni izboljša kognitivno prilagodljivost in zmanjša stopnjo napak za 32%.
Potencialne klinične aplikacije
Ciljno zdravljenje sindroma zakasnitve faze spanja (DSPD)
Olajšanje reakcije časovnega pasu, ki jo sproži potovanja v območju
Intervencija cirkadianskega ritma pri premikah delavcev
Intervencija za presnovni sindrom
Uredba o presnovi maščob
SR9011 v prahuAktivira receptor Rev-ERB in zavira ekspresijo ključnega encima SREBP1C za sintezo maščob, hkrati pa spodbuja aktivnost gena, povezanega z razpadom maščobe. V mišjem modelu DIO (prehrana, ki jo povzroča debelost):
Nenehno dajanje 28 dni (100 mg/kg/dan) lahko zmanjša telesno težo za 18%
Teža blazinice epididimalne maščobe se zmanjša za 42%
Raven maščobnih kislin brez plazme se zniža za 31%
Homeostaza glukoze se izboljša
Občutljivost za inzulin: V mišjem modelu diabetesa z dvema tipima lahko SR9011 povrne ekspresijo jetrnega inzulinskega receptorskega substrata-2 (IRS-2), kar poveča hitrost infuzije glukoze za 2,3-krat.
Inhibicija anabolizma glukoze: Z zaviranjem izražanja genov PEPCK in G6Paze se raven glukoze v krvi na tešče zmanjša za 28%.
Zaščita celic: V celični liniji MIN6 lahko predhodno obdelavo SR9011 zmanjša apoptozo celice, ki jo povzroči IL-1 za 57%.
Upravljanje dislipidemije
Zmanjšajte holesterol z nizko gostoto (LDL) za 35%
Povečajte holesterol z visoko gostoto (HDL) za 22%
Zmanjšajte območje aterosklerotičnih plakov za 41% (model miške APOE Knockout)
Pomoč pri zdravljenju raka
Regulacija celičnega cikla
V celičnih linijah raka dojke (MCF-7, MDA-MB-231) kaže SR9011:
Delež faznih celic G0/G1 se poveča za 45%
Število S faznih celic se zmanjša za 38%
Izraz ciklina D1 se zmanjša za 72%
Izraz p21 se poveča za 3,6 -krat
Inhibicija avtofagičnega toka
V rakavih celicah HepG2 zdravljenje SR9011 privede do 63 -odstotnega zmanjšanja števila avtofagosomov
Razmerje LC3-II/LC3-I se zmanjša za 51%
Kopičenje beljakovin p62 se poveča za 2,8 -krat
Učinkovitost kombinirane terapije
V kombinaciji s cisplatinom se lahko vrednost IC50 celičnih linij raka jajčnikov (SKOV3) zmanjša z 8,2 μm na 3,1 μm
V kombinaciji s paklitakselom se lahko stopnja apoptoze rakavih celic dojke poveča z 22% na 58%
Pri modelih ksenografta pljučnega raka se v kombinaciji s protitelesom PD-1 zmanjša volumen tumorja za 73%
Intervencija za nevrodegenerativne bolezni
Alzheimerjev model bolezni
Pri transgenih miših 5xfad lahko stalno dajanje SR9011 8 tednov:
Zmanjšajte površino plakov za 39%
Obnovite sinaptično gostoto v hipokampusu na 82% ravni divjega tipa
Izboljšajte delovanje v testu labirinta Morris Water, pri čemer se je zamuda pobega skrajšala za 47%
Parkinsonova zaščita bolezni
V modelu miške, ki ga povzroča MPTP,SR9011prahlahko:
Zaščitite dopaminergične nevrone v substantia nigra, s povečanjem stopnje preživetja za 58%
Obnovite raven dopamina v striatumu na 71% izhodišča
Izboljšajte delovanje v testu Rorod, z 2,3-kratnim povečanjem trajanja bivanja
Mehanizem vnetnega regulacije
Zavirajte aktivacijo vnetja NLRP3 v mikrogliji, s 64-odstotnim zmanjšanjem izločanja IL-1
Zmanjšajte izražanje GFAP v astrocitih za 39%
Zmanjšajte raven TNF- v cerebrospinalni tekočini za 52%
Izboljšana zmogljivost motorja
Izboljšanje vzdržljivosti
V modelu miške vzdržljivosti vzdržljivosti je administracijska skupina SR9011:
Povečana tekaška razdalja za 43%
Izboljšan največji vnos kisika (VO2MAX) za 28%
Povečana mišična mitohondrijska gostota za 36%
Pospešeno okrevanje mišic
V modelu poškodb mišic, ki ga povzroča ekscentrična vadba, lahko SR9011:
Zmanjšajte uhajanje kreatin kinaze (CK) za 47%
Pospešite okrevanje mišične moči do izhodiščne ravni za 89%
Zavirate izražanje vnetnega faktorja IL-6 za 62%
Izboljšati metabolično prilagodljivost
Spodbujajte pretvorbo skeletnih mišic iz presnove glukoze v oksidacijo maščobnih kislin
Povečana stopnja presnove v mirovanju za 19%
Povečan delež oskrbe z maščobno energijo med vadbo za 31%
Priljubljena oznake: SR9011 v prahu, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodajna, nakup, cena, razsuda, za prodajo