Tofacitinib v prahu CAS 477600-75-2

Tofacitinib v prahu, katere molekularna formula je C16H20N6O, molekulska teža je 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. To je bela do belega trdnega trdnega, običajno v obliki praška ali kristala in nima očitnega vonja ali okusa. Gre za lipofilno spojino, ki jo lahko raztopimo v različnih organskih topilih, kot so dimetil sulfoksid, metanol, etanol, toluen in aceton. Je molekula s kiralnim centrom in obstaja kot dva stereoizomera. Njegova optična rotacija je -90 stopinj (C =1, metanol), ki spada v levo snov. je nova, oralno dana majhna molekulska spojina za zdravljenje revmatoidnega artritisa (RA) in drugih avtoimunskih bolezni, kot sta ulcerozni kolitis in luskavica. To je zaviralec Janus kinaze (JAK), ki blokira več signalnih poti v celicah, zmanjšuje vnetje in prekomerno aktivni imunski sistem.

Tofacitinib, znan tudi kot tablete citratnega tofacitiniba ali tofacitinib, je zaviralec oralne janus kinaze (JAK), ki izvaja proti - vnetne in imunomodulacijske učinke z zaviranjem jak - signalizacije.

Revmatoidni artritis (RA)

 

Ozadje zdravljenja:
Revmatoidni artritis je kronična vnetna avtoimunska bolezen, za katero je značilno vnetno proliferacijo sinovialnega tkiva in progresivno uničenje artikularnega hrustanca.
Signalna pot JAK - je zelo izražena v sinovialnem tkivu bolnikov z RA in ima pomembno vlogo pri patogenezi RA.
Terapevtski učinek:
Tofacitinib zavira fosforilacijo JAK, preprečuje fosforilacijo STAT, zmanjša sintezo vnetnih citokinov na nižji stopnji in blokira sintezo in izločanje različnih citokinov, kot je IL - 2, IL-6, IL-7, IL-IL-21, IF-2, IF-2, IL-21
Zavirajte CD 4+ T celične proliferacije in rekrutiranje drugih vnetnih celic, ublažite sinovialno vnetje in poškodbe sklepov pri bolnikih z RA ter izboljšate klinične simptome.

 

Klinične raziskave:
Več kliničnih preskušanj so potrdile učinkovitost in varnost tofacitiniba pri zdravljenju RA.
V kliničnem preskušanju 6 - meseca je 610 bolnikov z RA, ki se niso dobro odzvali na anti revmatična zdravila (DMARD), prejemali tofacitinib (5 mg ali 10 mg, peroralno, dvakrat na dan) ali placebo, ki mu je sledilo zdravljenje s tofacitinibom. Rezultati so pokazali, da se je po zdravljenju s tofacitinibom ocena indeksa indeksa invalidnosti invalidnosti za zdravstveno oceno (HAQ-DI) znatno izboljšala, stopnja odziva ACR20 se je znatno povečala, ocena bolezni pa se je znatno izboljšala.
In a 12-month international multicenter, randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial involving 20 domestic hospitals, a total of 792 patients with moderate to severe active RA who did not respond well to DMARDs treatment were randomly divided into three groups and given tofacitinib 5mg, 10mg, and placebo, respectively.

 

Eksperimentalni rezultati so pokazali, datofacitinib v prahulahko znatno izboljša stanje aktivnih bolnikov z RA, ki imajo slab odziv na zdravljenje DMARD, povečajo stopnjo odziva ACR20 in s povečanjem odmerka je čas povečanja odziva ACR70 napredoval.

Načrt zdravil:
Priporočeni odmerek za odrasle je običajno 5 miligramov dvakrat na dan. Glede na odziv in toleranco stanja se lahko včasih prilagodi odmerek.
Tofacitinib lahko jemljete pred ali po obrokih in nanj ne vpliva bistveno.

Psoriatični artritis (PSA)

 

Ozadje zdravljenja:
Psoriatični artritis je kronična vnetna bolezen, ki jo posreduje imunsko neravnovesje v več genskem genetskem ozadju, za katero je značilna infiltracija vnetnih celic, kot so T celice, dendritične celice, makrofage, naravne morilske celice in nevtrofil.
Pro - vnetni citokin IL-15 je zelo izražen na prizadetih območjih psoriaze kože in lahko sproži proizvodnjo anti apoptotičnih keratinocitov.
Terapevtski učinek:
Tofacitinib kot zaviralec JAK lahko še dodatno zavira proizvodnjo različnih citokinov, vključno z IL - 15, tako da blokira signalno pot JAK-STAT in igra pomembno vlogo pri lajšanju luskavice.

 

Klinične raziskave:
Trenutno sta bila dva od petih kliničnih preskušanj faze III v tofacitinibu uspešna pri odraslih bolnikih s hudo kronično psoriazo plakov. V primerjavi s kontrolno skupino se je delež bolnikov v skupini s tofacitinibom, ki so dosegli 75 -odstotno zmanjšanje območja psoriaze in indeksa resnosti (PASI), in odziv "očiščenega" ali "skoraj očiščenega" na indeks globalne ocene zdravnika (PGA), kar kaže, da je znatno povečal bolnike s psoriasisom.
Načrt zdravil:
Priporočeni odmerek za revmatoidni artritis je enak, kar je 5 miligramov dvakrat na dan.

Ulcerozni kolitis (UC)

 

Ozadje zdravljenja:
Ulcerozni kolitis je kronična ne - specifična vnetna bolezen, ki vpliva na črevesje, in njegova patogeneza ni popolnoma razumljena. Trenutno se verjame, da je povezano z več dejavniki, kot so genetika, okolje, mikrobne okužbe in imunost, med katerimi imajo imunološki mehanizmi pomembno vlogo pri patogenezi UC.
Terapevtski učinek:
Več rezultatov raziskav je pokazalo, da JAK1, JAK3 in JAK - stat signalne poti igrajo pomembne vloge pri pojavu in razvoju UC. Tofacitinib zmanjšuje črevesno vnetje, ublaži simptome, kot so driska, bolečine v trebuhu in rektalna krvavitev z zaviranjem teh poti.

 

Klinične raziskave:
V kliničnem preskušanju faze II 8 - so bolnike z zmernim do hudim UC zdravili s tofacitinibom, skupina za zdravljenje pa je pokazala boljši klinični odziv, klinično remisijo in popravilo črevesne sluznice kot kontrolna skupina. Koncentracije C-reaktivnega proteina (CRP) in fekalnega kalprotektina so se znatno zmanjšale v primerjavi s kontrolno skupino.
Načrt zdravil:
Začetni odmerek je lahko 10 miligramov dvakrat na dan 8 tednov in ga lahko prilagodimo na 5 miligramov dvakrat na dan kot vzdrževalna terapija na podlagi odziva na zdravljenje.

Druge bolezni

 

Crohnova bolezen (CD):
Tofacitinib se uporablja tudi v kliničnih preskušanjih za zdravljenje Crohnove bolezni in je pokazal nekaj učinkovitosti. Lahko ublaži simptome bolezni in izboljša kakovost življenja bolnikov z zaviranjem vnetnih reakcij.
V 4-tedenskem kliničnem preskušanju faze II so bile bolnike z zmerno do hudo CD zdravljene s tofacitinibom in v primerjavi s kontrolno skupino so bile koncentracije CRP in fekalni kalprotektin v skupini za zdravljenje tofacitiniba znatno zmanjšane.
Alopecia areata:
Nekatere majhne - klinične študije so pokazale, da ima lahko tofacitinib določeno učinkovitost pri zdravljenju alopecije areata. Spodbuja lahko regeneracijo las in izboljša simptome bolnikov z alopecijo areata.

Mehanizem delovanja tofacitiniba pri zdravljenju alopecije areata je lahko povezan z inhibicijo signalne poti JAK. Signalna pot JAK igra tudi vlogo pri rasti in razvoju las.

 

Z zaviranjem JAK kinaze lahko tofacitinib uravnava rast in diferenciacijo celic lasnih mešičkov, kar spodbuja regeneracijo las.
Ankilozirajoči spondilitis (AS):
Tofacitinib je primeren za odrasle bolnike z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, zlasti tiste, ki se ne odzivajo dobro na ustrezno zdravljenje z nesteroidnimi anti - vnetnimi zdravili (NSAID).
Raziskave so pokazale, da lahko ocene aktivnosti MRI znatno zmanjšajo vnetje hrbtenice (na primer vnetje telesa vretenc in zadnjični stranski elementi). Majhna klinična študija lestvice - je ugotovila, da je mogoče po 12 tednih zdravljenja učinkovito izboljšati stopnjo vnetja v sakroiliakalnem sklepu (ocenjeno z oceno SPARCC).

Vendar trenutno indikacije uradno niso odobrile regulativnih organov za zdravila na kitajskem celinskem območju, posebno prijavo pa je treba oceniti z zdravniki v skladu s pacientovimi razmerami.

Tofacitinib v prahu, znan tudi kot CP-690,550, je nov peroralni zaviralec JAK z majhnimi molekulami, ki je indiciran za zdravljenje revmatoidnega artritisa in drugih avtoimunskih bolezni. V nadaljevanju bodo podrobno predstavljene različne sintetične metode tofacitiniba.

Preverjene so bile zgornje štiri metode, med katerimi so primarna aminska metoda, metoda epoksi spojine in reduktivna metoda spajanja razmeroma zrela in enostavna za doseganje velike - proizvodnje in so glavne metode za trenutni industrijski tofacitinib tofacitiniba.

Kemijsko ime tofacitiniba je (3r, 4r) - 4-metil-3- (metil (7H-pyrolo [2,3-D] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-karboksilat, njegova molekularna formula je C16H20N6O. To pomeni, da tofacitinib sestavlja 16 ogljikovih atomov, 20 vodikovih atomov, 6 dušikovih atomov in 1 kisikovega atoma.

Molekularna struktura tofacitiniba je prikazana na spodnji sliki:

Iz strukture je razvidno, da tofacitinib sestavljata dve glavni strukturni enoti: karbazol obroč in pirolopirimidinski obroč. Na karbazol obroč sta pritrjena skupina metilamino in karboksilatna skupina, ki lahko reagira z drugimi spojinami skozi del karboksilne kisline. Metilpurin obroč in skupina trimetilpropilamino sta povezana s pirolopirimidinskim obročem, ki ga je mogoče kombinirati z drugimi ligandi. Metilamino skupina med karbazolom in pirolopirimidinom predstavlja jedro struktureTofacitinib v prahu.

Tofacitinib je nov peroralni zaviralec JAK z majhnimi molekulami za zdravljenje različnih avtoimunskih bolezni. Ta članek bo podrobno opisal zgodovino odkritja tofacitiniba.

1. Jaks in Jak signalna pot:

Preden se poglobimo v proces odkritja tofacitiniba, moramo razumeti signalno pot JAKS in JAK.

Jaks (Janus kinaze) so razred signalnih beljakovin, ki igrajo ključne vloge pri celični apoptozi, rasti in diferenciaciji. Spodbujajo prenos celičnih signalov z vezavo na specifične receptorje celične membrane. Zlasti JAKS uravnava specifične cilje na nižji stopnji, kot so STATS (signalni transduktorji in aktivatorji transkripcije), s pomočjo aktivnosti tirozin kinaze, s čimer vplivajo na izražanje genov in funkcijo celice.

Signalna pot JAK vpliva na zdravje ljudi in bolezenska stanja. V normalnih pogojih zagotavljajo imunsko zaščito in spodbujajo razmnoževanje in diferenciacijo celic. Vendar so pri nekaterih boleznih JAKS in njihovi ustrezni receptorski dejavniki nenormalno aktivirani, kar sproži neželene učinke, kot so avtoimunske bolezni, rak in vnetni odzivi.

Zato so zaviralci JAKS postali raziskovalna žarišče. Lahko nadzorujejo avtoimunski odziv in razvoj bolezni, tako da posegajo v signalno pot JAK, zmanjšajo strupene stranske učinke in dosežejo boljši terapevtski učinek.

2. Proces odkritja tofacitiniba:

Tofacitinib so prvotno odkrili raziskovalci na Pfizerju. Sprva so se osredotočili na JAK3 in njegovo signalno pot, ker ima JAK3 kot regulator celične imunosti ključno vlogo pri proliferaciji, diferenciaciji in funkciji T celic, B celic in NK celic.

Leta 2006 so raziskovalci pri Pfizerju začeli farmakološko pregledovanje nekaterih selektivnih zaviralcev JAK3 in na koncu opredelili tofacitinib kot kandidatno zdravilo za zaviralce JAK3. Vendar so poznejše ugotovitve pokazale, da lahko tofacitinib poleg zavira JAK3 vpliva na signalne poti JAK1 in JAK2.

Leta 2012 je FDA odobrila tofacitinib kot peroralno zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Od takrat je bil tofacitinib nadalje preučeno in ugotovil, da ima tudi dobre terapevtske učinke pri drugih avtoimunskih boleznih.

3. Farmakološke lastnosti tofacitiniba:

Tofacitinib v prahuima več farmakoloških lastnosti in je oralno dajan zaviralec JAK z majhnimi molekulami.

Prvič, tofacitinib je selektiven: v glavnem zavira JAK1 in JAK3 in je manj selektiven za JAK2. Ta selektivnost lahko zmanjša neželene strupene stranske učinke, ki motijo ​​poti JAK2, kot sta trombocita in eritropoeza.

Drugič, tofacitinib je mogoče jemati peroralno: tofacitinib je oralna majhna molekulasta spojina, ki je enostavna za uporabo in sprejemanje. Je topna in ima dobro biološko uporabnost, se lahko hitro absorbira in tvori aktivne presnovke v telesu.

Tretjič, tofacitinib ima široko paleto indikacij: dokazano je, da ima tofacitinib dobre terapevtske učinke pri različnih avtoimunskih boleznih, kot so revmatoidni artritis, psoriaza, ulcerozni kolitis in mladoletni artritis. Lahko vpliva na odziv imunskega sistema in zmanjša simptome ustreznih bolezni z nadzorom signalne poti JAK.

Priljubljena oznake: Tofacitinib Powder CAS 477600-75-2, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuda, na prodaj