Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je eden najbolj izkušenih proizvajalcev in dobaviteljev filgotiniba cas 1206161-97-8 na Kitajskem. Dobrodošli v veleprodajni prodaji visokokakovostnega filgotiniba cas 1206161-97-8 v naši tovarni. Na voljo sta dobra storitev in razumna cena.
filgotinib, molekulska formula je C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, molekulska masa pa 441,52 g/mol. Je bel trden prah brez vonja. Topen v DMSO pri sobni temperaturi, rahlo topen v etanolu, netopen v vodi. Ima dobro toplotno stabilnost in se lahko dolgo časa skladišči v stabilnih pogojih. Je nevtralen ligand in ne more neposredno sodelovati v redoks reakcijah. Vendar pa se lahko pri kompleksiranju z drugimi kovinskimi ioni pokažejo redoks lastnosti. V kliničnih preskušanjih se je izkazalo, da je razmeroma varen v terapevtskih odmerkih, vendar lahko v poskusih na živalih izdelki z visokimi odmerki povzročijo toksičnost za jetra in reproduktivno toksičnost. Je spojina z majhno molekulo za peroralno zdravljenje revmatoidnega artritisa in drugih avtoimunskih bolezni. Vendar se primarne kemikalije, ki jih proizvaja Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd, uporabljajo samo v laboratorijih.
|
|
|
|
Kemijska formula |
C21H23N5O3S |
|
Natančna masa |
425 |
|
Molekulska teža |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Elementarna analiza |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Njegova molekularna struktura je naslednja:
Pri čemer je osrednji obroč sestavljen iz derivata karbazola in derivata pirolopirimidina, oba pa sta povezana preko metilne skupine. Na heterociklu so atom kisika piridoksona, alkilamino skupina in akrilamidna skupina. Celotna molekula ima zavito spiralno obliko, kar omogoča izdelku visoko selektivnost in afiniteto za signalno pot JAK1.
Je kemično stabilna spojina z majhnimi molekulami, ki v normalnih pogojih ni nagnjena k reakcijam razgradnje. Ker pa je elektrofilna spojina, lahko v vodi pride do adicijskih reakcij ali nukleofilnih substitucijskih reakcij.
Poleg tega lahko sodeluje tudi v reakciji hidrolize amida, ki hidrolizira akrilamidno skupino v akrolein in amino spojine. Ta reakcija hidrolize se lahko pojavi pri presnovi in vivo ali in vitro in lahko vpliva na farmakološko aktivnost in presnovno kinetiko izdelka.
Na splošno se mora kot peroralno zdravilo absorbirati v prebavnem traktu in vstopiti v krvni obtok, da ima farmakološke učinke. Zato imajo njegove reakcijske lastnosti določen vpliv na absorpcijo zdravil, presnovo in farmakodinamiko, kar je treba upoštevati v procesu načrtovanja in priprave zdravil.
filgotinibje peroralna spojina z majhnimi molekulami za zdravljenje revmatoidnega artritisa in drugih avtoimunskih bolezni. Je zaviralec Janus kinaze (JAK), ki blokira več signalnih poti v celicah, zmanjšuje vnetje in prekomerno delovanje imunskega sistema. Vse uporabe izdelka na kliničnem in pred-kliničnem področju bodo podrobno opisane.
1. Zdravljenje revmatoidnega artritisa:
Revmatoidni artritis je pogosta avtoimunska bolezen, pri kateri bolniki pogosto občutijo simptome, kot sta otekanje sklepov in bolečina. Je selektivni zaviralec JAK1, ki lahko ublaži simptome revmatoidnega artritisa z modulacijo odziva imunskega sistema. Številna klinična preskušanja so dokazala, da lahko bistveno izboljša simptome, kot so delovanje sklepov, bolečine in otekline pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.
2. Zdravljenje vnetne črevesne bolezni:
Vnetna črevesna bolezen, vključno s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, je kronično, ireverzibilno vnetje črevesja. Zmanjša lahko vnetni odziv črevesja z zaviranjem signalne poti JAK1 in pričakuje se, da bo postalo novo zdravilo za zdravljenje vnetne črevesne bolezni. Preliminarni rezultati kliničnih preskušanj kažejo, da ima dobro učinkovitost pri zdravljenju vnetne črevesne bolezni.
3. Zdravljenje luskavice:
Psoriaza je pogosta avtoimunska kožna bolezen, za katero so značilni plaki, eritem in luščenje kože. Pomaga lahko pri uravnavanju aktivnosti imunskega sistema in zmanjša simptome bolnikov s psoriazo z zaviranjem signalne poti JAK1. Klinično preskušanje druge faze, ki poteka, ocenjuje varnost in učinkovitost izdelka pri zdravljenju luskavice.
4. Zdravljenje sistemskega eritematoznega lupusa:
Sistemski eritematozni lupus je avtoimunska bolezen neznane etiologije, ki povzroča simptome, kot so bolečine v mišicah, utrujenost in vročina. Zmanjša lahko vnetni odziv in aktivnost imunskega sistema pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom z zaviranjem signalne poti JAK1, s čimer zmanjša simptome bolnikov. Trenutno poteka klinično preskušanje, da bi ocenili njegovo varnost in učinkovitost pri zdravljenju sistemskega eritematoznega lupusa.
5. Zdravljenje bolezni suhega očesa:
Bolezen suhega očesa je pogosta očesna bolezen. Bolniki bodo občutili suhe oči, zbadanje, utrujenost oči in druge simptome. Lahko zmanjša simptome pri bolnikih z boleznijo suhega očesa z zaviranjem vnetnega odziva v imunskem sistemu. Predklinična študija, ki poteka, kaže, da ima dober potencial za zdravljenje bolezni suhega očesa.
Na splošno,filgotinibje -terapevtsko zdravilo širokega spektra, ki lahko lajša simptome, povezane z različnimi avtoimunskimi boleznimi, tako da modulira aktivnost imunskega sistema. V prihodnosti, z objavo več rezultatov kliničnih raziskav, naj bi postalo novo zdravilo za zdravljenje različnih avtoimunskih bolezni.
6. Osnovne indikacije in mehanizem delovanja
1. Revmatoidni artritis (RA)
Mehanizem delovanja: Fegotinib kot selektivni zaviralec JAK1 cilja na transdukcijo signala pro-vnetnih citokinov, kot sta IL-6 in TNF - ., tako da zavira pot JAK1-STAT3, zmanjša ravni vnetnih dejavnikov pri sinovitisu in upočasni proces uničenja sklepov.
Klinična preskušanja:
Serija študij DARWIN: Klinična preskušanja faze III (DARWIN 1/2/3) so pokazala, da je pri odmerku 200 mg QD stopnja odziva ACR20 (20-odstotno izboljšanje simptomov sklepov) dosegla 76 % -80 %, bistveno bolje kot v skupini s placebom (43 % -50 %).
Dolgoročna učinkovitost: Odprta razširjena študija (GLADIUS) je pokazala, da je neprekinjeno 4-letno zdravljenje zmanjšalo tveganje za napredovanje slikanja sklepov (kot je erozija kosti) za 46 % in doseglo stopnjo trajne remisije 60 %.
Klinične prednosti: V primerjavi s tradicionalnimi sintetičnimi DMARD, kot je metotreksat, ima fegolotinib hitrejši začetek delovanja (zmanjšanje bolečine v 2 tednih) in je še vedno učinkovit pri neodzivnih bolnikih z revmatoidnim artritisom (tistih s slabim odzivom na biološka zdravila).
2. Ulcerozni kolitis (UK)
Terapevtski status: prvi odobren peroralni zaviralec JAK za zmerno do hudo UC, ki zapolnjuje vrzel v zdravljenju bolnikov z nezadostnim odzivom na biološka zdravila, kot so monoklonska protitelesa TNF.
Ključni poskus:
IZBIRNA študija: Vključenih je bilo skupno 2040 bolnikov in stopnja klinične remisije (ocena Mayo manj kot ali enaka 2) v skupini, ki je prejemala 200 mg QD po 10 tednih indukcijskega zdravljenja, je bila 26,1 %, medtem ko je bila stopnja remisije po 58 tednih vzdrževalnega zdravljenja 37,2 %.
Optimizacija odmerka: Za posameznike, ki tehtajo manj kot 50 kg ali imajo zmerno okvaro delovanja jeter in ledvic, je treba odmerek zmanjšati na 100 mg QD, da se doseže ravnotežje med učinkovitostjo in varnostjo.
Značilnosti delovanja: z zaviranjem poti JAK1-STAT1/3, zmanjšanjem citokinov, kot sta IFN - in IL-17, izboljšanjem celjenja črevesne sluznice ter zmanjšanjem krvavitev in driske.
S sprejetjem visoko{0}}zmogljivih integriranih zglobov lahko serija CRA poveča tempo za 25 %, produktivnost pa lahko doseže nov vrh; algoritem za dušenje vibracij je nadgrajen, da doseže dober učinek proti-tresenju; podprta sta-algoritem kompenzacije DH s polnimi-parametri in algoritem TrueMotion ter absolutna natančnost pozicioniranja 0,2 ~ 0,4 mm pod spremembo gibanja položaja, ukrivljeno gibanje pa je natančno in stabilno.
3. Psoriatični artritis (PsA)
Klinični dokazi:
Študija MANTA RAy: Zdravljenje z 200 mg QD 13 tednov je povzročilo stopnjo odziva 48 % za kožne simptome (zmanjšanje ocene PASI večje ali enako 50 %) in 56 % za simptome sklepov (ACR20).
Mehanizem delovanja: zavira pot JAK1-STAT1/3, zmanjša citokine, kot sta IL-17 in IL-23, ter izboljša lezije plakov in vnetje prirastkov.
Klinične prednosti: Pri bolnikih s PsA z nezadostnim odzivom na metotreksat lahko kombinacija negefitiniba in lokalnega zdravljenja bistveno izboljša kakovost življenja.
filgotinibje peroralna spojina z majhnimi molekulami za zdravljenje revmatoidnega artritisa in drugih avtoimunskih bolezni. Opisane bodo vse sintetične metode za izdelek.
Njegova sinteza se začne z aminacijo 5-fluoro-2-metilanilina. Najprej reagirajte 5-fluoro-2-metilanilin z natrijevim izopropil bisulfatom, da ustvarite ustrezen amidni intermediat. Nato je bil pod delovanjem natrijevega karbonata in metanola amidni intermediat razgrajen, da je nastal 5-fluoro-2-metilanilin.
Nato v reakcijsko bučko vstavite 5-fluoro-2-metilanilin in cis- ter trans-akrilonitril skupaj z N,N-dimetilformamidom (DMF) in trietilaminom ter uporabite DCC (kemija dikarboksilnega klorida) ali DIC (N,N'-dicikloheksilkarbamski anhidrid) kot aktivatorja. Po reakciji smo dobili trans in cis-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-pirolidin-1-karbonitril kot dva kiralna izomera. Ta stopenjska reakcija se imenuje tudi Ugijeva reakcija.
V naslednjem koraku se metilirani tetraciklin v trans izomeru selektivno oksidira z uporabo selektivnega katalizatorja v prisotnosti mravljinčne kisline in etilenglikola, da nastane substituent -CHO. Po skrbni optimizaciji je bil pridobljen produkt z visokim izkoristkom.
Nato smo trans izomer-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-(4-metoksimetilfeniltio)-pirolidin-1-ol zmešali z N-klorobutildimetilkarbamatom (CBDA) za premostitev ciklizacije. Reakcijski pogoji so bili izvedeni pri nizki temperaturi -78 stopinj v atmosferi dušika. Končni izdelek je to.
Zgoraj je podroben opis vseh sintetičnih metod produkta. Te metode so razvite in optimizirane v sofisticiranih,-zahtevnih laboratorijskih postopkih, da bi povečali izkoristek in čistost izdelka ter zagotovili, da kakovost izdelka ustreza standardom farmacevtske industrije.
Prihodnje smeri in izzivi
● Personalizirana medicina
Ker se naše razumevanje patofiziologije avtoimunskih bolezni še naprej razvija, narašča zanimanje za pristope personalizirane medicine, ki zdravljenje prilagajajo značilnostim posameznega bolnika. Zaradi visoke selektivnosti filgotiniba za JAK1 je privlačen kandidat za prilagojeno terapijo, saj lahko nudi izboljšano učinkovitost in varnost pri določenih populacijah bolnikov. Prihodnje raziskave se bodo osredotočile na prepoznavanje biomarkerjev, ki lahko napovejo odziv na filgotinib in vodijo odločitve o zdravljenju.
● Kombinirane terapije
Kombinirano zdravljenje s filgotinibom in drugimi DMARD ali biološkimi zdravili lahko poveča terapevtsko učinkovitost in zmanjša tveganje za neželene učinke. Klinična preskušanja, ki potekajo, preučujejo potencialne koristi kombiniranja filgotiniba z zdravili, kot so zaviralci tumorskega nekrotizirajočega faktorja (TNF), zaviralci IL-17 in sredstva za zmanjšanje števila celic B. Te študije bodo zagotovile dragocen vpogled v optimalno uporabo filgotiniba v shemah kombiniranega zdravljenja.
● Regulativni in tržni izzivi
Kljub obetajočemu kliničnemu profilu se je filgotinib soočal z regulativnimi izzivi, zlasti v Združenih državah, kjer je Uprava za hrano in zdravila (FDA) leta 2020 izdala pismo o popolnem odgovoru (CRL), v katerem je navedla pomisleke glede celotnega profila koristi-tveganja zdravila. Ta odločitev je odložila odobritev filgotiniba na ameriškem trgu, čeprav je še vedno na voljo v Evropi in na Japonskem. Obravnava teh regulativnih pomislekov in izvedba dodatnih študij za nadaljnjo opredelitev varnosti in učinkovitosti filgotiniba bosta ključna za njegovo globalno odobritev in komercialni uspeh.
Pogosto zastavljena vprašanja
Zakaj je njegov aktivni metabolit 10-krat manj učinkovit od originalnega zdravila, a še vedno največ prispeva k učinkovitosti in vivo?
+
-
Ker je sistemska izpostavljenost tega presnovka v človeškem telesu 16-20-krat večja kot pri originalnem zdravilu, zadostuje za kompenzacijo njegove nezadostne učinkovitosti. Skupni učinek obeh je podaljšal čas inhibicije zdravila na poti JAK1.
Kakšne so edinstvene prednosti tveganja medsebojnega delovanja zdravil v primerjavi z drugimi zaviralci JAK?
+
-
Jetrni encim CYP450 ga ne presnavlja in je substrat za glikoprotein P-. Zato je pri uporabi v kombinaciji z običajnimi protiglivičnimi zdravili, antibiotiki ali zdravili za srce in ožilje verjetnost pomembnih interakcij majhna in običajno ne zahteva prilagajanja odmerka.
Zakaj zdravljenje revmatoidnega artritisa v ZDA še ni odobreno?
+
-
Ameriški regulativni organi za zdravila so zaskrbljeni zaradi možne toksičnosti za testise. Zahteva po več podatkih kliničnih raziskav o njegovem vplivu na parametre sperme v letu 2020 je neposredno povzročila zamudo pri vrednotenju njegovih indikacij za RA v Združenih državah.
Ali obstaja pomembna razlika v učinkovitosti in varnosti med odmerki 200 mg in 100 mg pri zdravljenju revmatoidnega artritisa?
+
-
Kar zadeva učinkovitost, so študije pokazale, da med obema ni velike razlike. Toda najnovejša dolgoročna-analiza varnosti razkriva, da lahko obstaja potencialna korelacija med odmerkom 200 mg in večjim tveganjem za pasavec, malignom-in smrtnostjo zaradi vseh-vzrokov pri bolnikih, starejših od 65 let.
Kakšen poseben učinek bo vplival na učinkovitost predhodnega zdravljenja bolnikov s kompleksnim ulceroznim kolitisom?
+
-
Raziskave so pokazale, da bolj napredne terapije (kot so biološka zdravila), ki so bile uporabljene v preteklosti, manjša je lahko učinkovitost non-gefitiniba. To pomeni, da lahko njegov zaporedni položaj na poti zdravljenja vpliva na njegovo dejansko učinkovitost.
Priljubljena oznake: filgotinib cas 1206161-97-8, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, trgovina na debelo, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo