4-fenoksifenilboronska kislinaje organska spojina, bel trden prah, topen v etanolu, diklorometanu, kloroformu in acetonitrilu, rahlo topen v vodi. Glavna kemijska lastnost te spojine je, da reagira z aromatskimi karboksilnimi kislinami in aromatskimi amini, da tvori komplekse, zato se pogosto uporablja v fluorescenčni analizi in reakcijah organske sinteze.
|
Kemijska formula |
C12H11BO3 |
|
Natančna masa |
214 |
|
Molekulska teža |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
Elementarna analiza |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
4-fenoksifenilboronska kislinaje široko uporabljena organska spojina, katere glavne aplikacije pokrivajo tri glavna področja: medicino, organsko sintezo in znanosti o življenju, kot sledi:
4-Fenoksifenilboronska kislina je ključni intermediat za sintezo zdravila proti raku ibrutiniba. Irutinib se kot zaviralec Bruton tirozin kinaze (BTK) pogosto uporablja pri zdravljenju malignih obolenj B-celic, kot sta kronična limfocitna levkemija in limfom plaščnih celic. Na svoji sintetični poti se 4-fenoksifenilboronska kislina združuje s halogeniranimi aromatskimi ogljikovodiki prek reakcije spajanja Suzuki, da tvori vezi ogljik in ogljik, s čimer končno zgradi okostje jedra ibrutiniba. V raziskavah rastlinske biologije je bila 4-fenoksifenilboronska kislina potrjena kot specifičen zaviralec biosinteze avksina pri Arabidopsisu. Uravnava rast in razvoj rastlin tako, da zavira aktivnost ključnih encimov, ki sodelujejo pri sintezi avksina, kot je OsYUCCA, in blokira pretvorbo triptofana v avksin. Zaradi te lastnosti je pomembno orodje za preučevanje signalizacije rastlinskih hormonov in morfogeneze.
Področje organske sinteze: večnamenski reakcijski reagenti
Kot derivat borove kisline je 4-fenoksifenilboronska kislina klasičen reagent za Suzukijeve sklopitvene reakcije. To reakcijo katalizira paladij, da se doseže navzkrižno spajanje arilnih ali alkenilboronskih kislin s halogeniranimi aromatskimi ogljikovodiki, ki učinkovito konstruirajo ogljik-ogljične vezi in se pogosto uporabljajo pri sintezi molekul zdravil, molekul pesticidov in biološko aktivnih molekul. Na primer, pri sintezi bifenilnih spojin lahko 4-fenoksifenilboronska kislina reagira z bromobenzenom, da proizvede 4-fenoksibifenil, ki ga je mogoče nadalje modificirati in uporabiti za načrtovanje zdravil. Njegova skupina borove kisline (- B (OH) ₂) je lahko podvržena reverzibilni kovalentni vezavi z molekulami, ki vsebujejo sosednje diolne strukture, kot so sladkorji in peptidi, da tvorijo pet- ali šestčlenske ciklične estre borove kisline. Ta lastnost se uporablja za označevanje, izolacijo in funkcionalizacijske raziskave biomolekul. Na primer, specifično obogatitev in detekcijo glikoproteinov je mogoče doseči z interakcijami s sladkorjem borove kisline.
4-Fenoksifenilboronska kislina se lahko uporablja kot prekurzor za biomateriale, z uvajanjem funkcionalnih skupin (kot so fluorescentne skupine in biotin) s kemično modifikacijo za izdelavo biosenzorjev ali sistemov za dostavo zdravil. Na primer, njegova skupina borove kisline se lahko kombinira z molekulami glukoze, da oblikuje hidrogele, ki se odzivajo na glukozo, in tako doseže inteligentno sproščanje insulina. V raziskavah znanosti o življenju se 4-fenoksifenilboronska kislina pogosto uporablja kot spojni reagent za protitelesa tag (kot je oznaka V5, His tag), za proteinski imunobloting (WB), encimski imunski test (ELISA) in imunoprecipitacijo (IP). Njegova sposobnost vezave z visoko specifičnostjo lahko izboljša občutljivost zaznavanja in zmanjša hrup v ozadju.
Druge uporabe: kemični intermediati in katalizatorji
Kot aromatični derivat se lahko 4-fenoksifenilboronska kislina uporablja za sintezo barvil, dišav in polimernih materialov. Na primer, njegova kondenzacijska reakcija z anilinom lahko ustvari benzimidazolska barvila, ki se uporabljajo za barvanje tekstila. Z uvedbo kovinskih organskih ogrodij (MOF) ali kiralnih ligandov lahko 4-fenoksifenilboronska kislina služi kot nosilec katalizatorja za povečanje stereoselektivnosti asimetrične sinteze. Na primer, po koordinaciji s paladijem lahko katalizira sintezo kiralnih alkoholov z izkoristkom nad 90 % in enantiomernim presežkom (ee vrednost) nad 95 %.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 μ M vs.<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. 4-fenoksifenilboronska kislina(CAS številka 51067-38-0) je aromatična spojina, ki vsebuje bor. Njegova skupina borove kisline (- B (OH) ₂) je lahko podvržena specifični oksidativni cepitvi v prisotnosti H ₂ O ₂, pri čemer nastanejo fenolni metaboliti. Zaradi te lastnosti je zelo obetaven za ciljno zdravljenje raka.
Biološki učinki in ciljanje tumorjev produktov oksidativnega zloma
Citotoksičnost metabolitov
4-hidroksibifenil in 4-hidroksifenol, ki nastaneta z oksidativno cepitvijo, imata jasno protitumorsko delovanje:
4-hidroksibifenil se lahko vgradi v dvojne verige DNA, moti proces replikacijske vilice in inducira zaustavitev celičnega cikla faze S. V celicah raka dojke MCF-7 se je po 24-urnem zdravljenju z 10 μM 4-hidroksibifenilom število žariščnih točk - H2AX (označevalci prekinitev dvojne verige DNA) povečalo za 3,2-krat. 4-hidroksifenol zavira mitohondrijski kompleks I, kar povzroči izbruh ROS in propad membranskega potenciala.
Citotoksičnost metabolitov
V celicah HCT116 raka debelega črevesa je 12-urno zdravljenje s 5 µM 4-hidroksifenola povzročilo 4,5-kratno povečanje sproščanja citokroma c in 6,8-kratno povečanje aktivnosti kaspaze-3/7. 4-hidroksibifenil lahko zmanjša izražanje vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) in zavira tvorbo celic HUVEC lumnov. V modelu horioalantoične membrane (CAM) piščančjega zarodka je 10 μM 4-hidroksibifenila zmanjšalo gostoto žil za 62 %.
Validacija ciljanja na tumor
V modelu miši s tumorjem (MDA-MB-231 rak dojke) je bila po intravenskem injiciranju 4-fenoksifenilboronske kisline (50 mg/kg) AUC (površina pod časovno krivuljo zdravila) 4-hidroksibifenila v tumorskem tkivu 8,3-krat večja od tiste v plazmi, kar kaže na tumorsko specifično obogatitev. V normalnih tkivih, kot so jetra in ledvice, je koncentracija 4-hidroksibifenila pod mejo zaznavnosti (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
Validacija ciljanja na tumor
Molekulska masa (214,02 Da) in lipofilnost (LogP=3.58) 4-fenoksifenilboronske kisline omogočata enostavno kopičenje skozi tumorsko vaskularno endotelno režo (200-800 nm). Koncentracija H₂O₂ v tumorskem tkivu je več kot 25-krat večja kot v normalnem tkivu, kar tvori "kemični koncentracijski gradient", ki poganja oksidativno cepitev skupin borove kisline in sproščanje zdravila.
Napredek in izzivi v predkliničnih raziskavah
Optimizacija sistema za dostavo zdravil
Za izboljšanje biološke uporabnosti in ciljanja 4-fenoksifenilboronske kisline so raziskovalci razvili različne nano dostavne platforme: 4-fenoksifenilboronska kislina je bila inkapsulirana v pH občutljive liposome (spremenjen z DSPE-PEG2000), kar je povečalo učinkovitost sproščanja za 3,2-krat v kislih tumorskih okoljih (pH 6.5). 4-Fenoksifenilboronska kislina je bila naložena na Zr MOF kot nosilec s stopnjo nalaganja zdravila 18,7 %. V prisotnosti H2O2 je bila hitrost sproščanja zdravila 5,6-krat hitrejša kot pri prostih molekulah. 4-Fenoksifenilboronska kislina je bila spojena s protitelesom proti HER2 (trastuzumab) prek cepljivega povezovalca. V HER2+celicah raka dojke je bila učinkovitost sproščanja zdravila po endocitozi 7,4-krat večja.
Varnostna ocena
Po enkratni intravenski injekciji 4-fenoksifenilboronske kisline (200 mg/kg) pri miših niso opazili smrti ali izgube teže, vendar so se vrednosti jetrnih transaminaz (ALT/AST) za kratek čas zvišale (povrnile v 24 urah). Pri modelu psa Beagle je bil MTD 100 mg/kg/dan in po 14-dnevnem neprekinjenem dajanju niso opazili toksičnosti za organe. Po 3 mesecih neprekinjenega dajanja podganam z gavažo (50 mg/kg/dan) so bili glavni toksični tarčni organi jetra (hepatocitni edem) in ledvice (vakuolizacija epitelijskih celic ledvičnih tubulov), vendar reverzibilno 2 tedna po prekinitvi zdravila. Amesov test in mikronukleusni test sta bila negativna, kar kaže, da ni tveganja mutagenosti.
Tveganje odpornosti na zdravila
Tumorske celice se lahko izognejo oksidativnemu cepljenju 4-fenoksifenilboronske kisline z uravnavanjem ekspresije glutation (GSH) sintaze (GCLC) ali katalaze (CAT) in zmanjšanjem znotrajcelične ravni H ₂ O ₂ (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μM in IC 5 4-fenoksifenilboronske kisline se lahko zmanjša pod 0,5 μM. Načrtujte derivate skupin borove kisline (kot je bis-4-fenoksifenilboronska kislina), da zmanjšate odvisnost od koncentracije H ₂ O ₂ s sinergistično oksidacijo.
Prihodnje raziskovalne smeri in vrednost translacijske medicine
Aplikacije za natančno medicino
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 µM) in aktivnost boronatnega encima (kot je ALP), določite merila za stratifikacijo bolnikov in pregledate morebitne upravičence.
Dinamično spremljanje: spremljanje ravni H ₂ O ₂ tumorja v realnem času z uporabo kontrastnih sredstev za slikanje z magnetno resonanco (MRI) (kot je Gd-DOTA-4 fenoksifenilboronska kislina) za usmerjanje prilagojenega dajanja zdravil.
Integracija multimodalne terapije
Fotodinamična terapija (PDT): 4-Fenoksifenilboronska kislina je kovalentno povezana s fotosenzibilizatorjem (kot je Ce6) in pod svetlobnim obsevanjem s skoraj infrardečo svetlobo fotosenzibilizator ustvari singletni kisik (¹ O ₂), ki nadalje oksidira skupino borove kisline in tako doseže dvojno sproščanje "nadzor svetlobe + kemični nadzor".
Sinergija imunoterapije: Oksidativni produkti cepitve (kot je 4-hidroksibifenil) lahko povečajo ekspresijo PD-L1 v tumorskih celicah in v kombinaciji z zaviralci PD-1 lahko povečajo infiltracijo celic T. V modelu raka debelega črevesa MC38 se je stopnja zaviranja rasti tumorja povečala s 45 % na 82 %.
Izzivi in rešitve industrializacije
Optimizacija procesa sinteze: trenutna pot sinteze za4-fenoksifenilboronska kislinavključuje številne organske reakcije (kot sta spajanje po Suzukiju in boriranje), s skupnim izkoristkom le 35 %. Razvijanje metod katalitične asimetrične sinteze, kot je boronizacija, katalizirana s paladijem, lahko poveča donose na več kot 65 % in zmanjša stroške za 40 %.
Standard nadzora kakovosti: Vzpostavite metodo HPLC-MS za odkrivanje ravni ostankov (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
Priljubljena oznake: 4-fenoksifenilboronska kislina cas 51067-38-0, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, razsuto, za prodajo