Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je eden najbolj izkušenih proizvajalcev in dobaviteljev enklomifen citrata v prahu na Kitajskem. Dobrodošli v veleprodajni visokokakovostni prašek enklomifen citrata za prodajo tukaj iz naše tovarne. Na voljo sta dobra storitev in razumna cena.
Enklomifen citrat v prahu, znan tudi kot klomifen citrat, je organska spojina, CAS 7599-79-3, kemijska formula je C32H36ClNO8. Bel do umazano bel trden prah z grenkim okusom. Njegova brezvodna kristalinična oblika je v preskusu toplotne stabilnosti pokazala, da ima temperaturo začetka razgradnje 218 ± 3 stopinje C (določeno z diferencialno skenirajočo kalorimetrijo) in jo je treba obdelati pod nadzorom temperature. Rahlo topen v etanolu, kloroformu, triklorometanu in vodi, ni topen v etru. Topnost v raztopini fosfatnega pufra (pH 7,4) je le 0,12 mg/mL, v 0,1 N klorovodikovi kislini (pH 1,2) pa se topnost poveča na 52,3 mg/mL, kar kaže na pomembno odvisnost njegove topnosti od pH. Uporablja se predvsem kot antiestrogensko zdravilo in se uporablja za zdravljenje ginekoloških bolezni, kot so funkcionalna krvavitev iz maternice, sindrom policističnih jajčnikov, menstrualne motnje in amenoreja, ki jo povzročijo zdravila.
Naš izdelek
Enklomifen citrat COA
Enklomifen citrat v prahuje selektivni modulator estrogenskih receptorjev (SERM), katerega aktivna sestavina je E-izomer (trans struktura) klomifena. Ima čisti estrogenski antagonistični učinek in se pogosto uporablja pri zdravljenju moškega hipogonadizma. Njegova sinteza mora upoštevati stereo selektivnost, nadzor čistosti in industrijsko izvedljivost. Sledi podrobna analiza treh razsežnosti: klasične več{4}}stopenjske metode sinteze, procesa optimizacije z enim topilom in tehnologije nadzora kristalne morfologije.
Klasična več{0}}stopenjska metoda sinteze: stereoselektivna pot, ki temelji na Horner Wadsworth Emmonsovi reakciji
1. Reakcijski mehanizem in priprava vmesnega sistema
Klasična sintetična pot se začne s 4-hidroksiacetofenonom in N - (2-kloroetil)-dietilaminom ter konstruira ciljno molekulo z dvema ključnima reakcijama:
Korak 1: Sinteza vmesnih produktov fenol etra
4-hidroksiacetofenon je podvržen nukleofilni substitucijski reakciji z N - (2-kloroetil) - dietilaminom v alkalnih pogojih (kot je K2CO3/DMF), da nastane 4-(2-dietilaminoetoksi) acetofenon. Reakcijo je treba nadzorovati pri temperaturi 60-80 stopinj, da se prepreči nastanek stranskih produktov, z izkoristkom približno 85%.
2. korak: Horner Wadsworth Emmons (HWE) reakcija
Intermediati fenolnega etra in dimetil klorid (benzil) fosfonat se deprotonirajo v THF preko NaH, da nastanejo fosforil karbanioni, ki so nato podvrženi stereoselektivni adiciji z aldehidnimi skupinami, da tvorijo E-olefinske strukture. Reakcijo je treba izvesti pri nizki temperaturi -78 stopinj, da preprečimo tvorbo Z-izomera, končni delež E-izomera pa lahko doseže več kot 95 %. Naknadna obdelava se loči s kolonsko kromatografijo s skupnim dobitkom približno 60-65 %.
2. Optimizacija procesa in nadzor nečistoč
Izbira topila:
THF, kot polarno ne-protonsko topilo, lahko učinkovito raztopi reaktante in stabilizira intermediate negativnih ionov ogljika. Alternativna topila, kot je dioksan, lahko povzročijo 30-odstotno zmanjšanje hitrosti reakcije.
Stereoskopski nadzorni mehanizem:
Volumenski učinek fosforilnega reagenta spodbuja ogljikov anion, da napade aldehidno skupino v trans konformaciji, struktura E-izomera pa je potrjena s spremljanjem sklopitvene konstante dvojne vezi (J=15-16 Hz) z ¹H NMR.
Vir nečistoč:
Z-izomer (zuklomifen) je glavna nečistoča, njegovo vsebnost pa je treba nadzorovati pri<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Naši izdelki
Postopek optimizacije posameznega topila: učinkovita sinteza v diklorometanskem sistemu
1. Točke tehnoloških inovacij
Kot odgovor na zapleten sistem topil in dolgočasne težave s post{0}}obdelavo klasične poti metoda z enim topilom uporablja diklorometan (DCM) kot reakcijski medij za doseganje sinteze v "eni posodi":
Pogoji reakcije:
Zmešajte 4-hidroksiacetofenon, fosforilni reagent in NaH v DCM, reagirajte pri -40 stopinjah 12 ur, ustvarite negativne ione ogljika in situ in jih neposredno dodajte, pri čemer odpravite vmesno stopnjo ločevanja.
Izboljšanje donosa:
Metoda z enim topilom poveča skupni izkoristek na 70-75 %, kar je 10-15 odstotnih točk več kot klasična pot, hkrati pa zmanjša porabo topila za 40 %.
Nadzor čistosti:
Z nadzorovanjem reakcijske temperature (-40 stopinj v primerjavi z -78 stopinjami klasične metode) lahko vsebnost Z-izomera stabiliziramo pri<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Industrijska prilagodljivost
Zahteve glede opreme:
Sistem DCM zahteva uporabo reaktorja, -odpornega proti eksploziji, in je opremljen s -nizkotemperaturnim krožečim hladilnim sistemom. Začetni vložek je 15 % višji od klasične trase, vendar se dolgoročni-strošek obratovanja zmanjša za 20 %.
Okoljske prednosti:
Stopnja izkoristka diklorometana lahko doseže 90 %, kar znatno zmanjša emisije odpadne tekočine v primerjavi s sistemom THF (stopnja izkoristka 75 %), v skladu z načeli zelene kemije.
Preverjanje primera:
Farmacevtsko podjetje je za proizvodnjo enklomifen citrata uporabilo metodo z enim samim topilom, pri čemer se je izkoristek posamezne serije povečal s 50 kg na 80 kg, čistost HPLC pa je ostala stabilna pri več kot 99,5 %.
Tehnologija nadzora morfologije kristalov: igličasti kristali in stabilnost procesa
1. Vpliv kristalne morfologije na formulacije
Obstajajo različne kristalne oblike enklomifen citrata, med katerimi je igličasti kristal z boljšo fluidnostjo in stisljivostjo, primeren za polnjenje kapsul:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 stopinj), kar zahteva dodatek za pomoč pri pretoku.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5, kot mirovanja pa se lahko zmanjša pod 35 stopinj, kar neposredno izpolnjuje zahteve za polnjenje kapsul.
2. Ključne točke vodenja procesa
Preverjanje topila: sistem etil acetat/voda je bolj nagnjen k tvorbi igličastih kristalov kot sistem aceton/voda, čas kristalizacije pa se skrajša za 50 % (s 24 ur na 12 ur).
Nadzor temperaturnega gradienta: Sprejem metode programiranega hlajenja (od 25 stopinj do 5 stopinj), da se prepreči lokalno podhlajevanje, ki povzroča popačenje kristalov.
Preverjanje stabilnosti: Diferencialna skenirajoča kalorimetrija (DSC) je bila uporabljena za potrditev, da so igličasti kristali amorfnega tipa tipa I in da v pospešenem testu stabilnosti (40 stopinj/75 % RH) v 6 mesecih ni prišlo do transformacije kristalov.
Nadzor kakovosti in standardi
1. Kritični atribut kakovosti (CQA)
Čistost:
Detekcija HPLC kaže, da je vsebnost enklomifena večja ali enaka 99 %, Z-izomer pa manj kot ali enak 1 %.
Kristalna oblika:
Rentgenska difrakcija (XRD) potrjuje, da v tipu I ni kristalne oblike.
Preostalo topilo:
GC detekcija ostanka diklorometana Manj kot ali enako 600 ppm (standard ICH Q3C).
2. Analitske metode
HPLC pogoji:
Kolona C18 (4,6 × 150 mm, 5 μm), mobilna faza acetonitril/voda (60:40), detekcijska valovna dolžina 254 nm.
XRD parametri:
Cu K sevanje, območje skeniranja 5 stopinj -40 stopinj (2 θ), velikost koraka 0,02 stopinje.
Enklomifen citrat v prahu, kot selektivni modulator estrogenskih receptorjev (SERM), izkazuje kemijsko reaktivnost predvsem v smislu fotosenzitivnosti, redoks lastnosti, obnašanja pri termični razgradnji in topnosti, ki je odvisna od pH.
Tristirenska enota (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) v molekuli ima konjugiran π - elektronski sistem in je nagnjena k fotoizomerizaciji pod ultravijolično svetlobo (250-400 nm) obsevanjem. Poskusi so pokazali, da se lahko njegov E-izomer delno pretvori v Z-izomer (zuklomifen) pod svetlobo 365 nm, kar vodi do zmanjšanja aktivnosti. Ta fotokemična reakcija zahteva strogo zaščito pred svetlobo. V industrijski proizvodnji je treba steklenice iz jantarnega stekla uporabljati za pakiranje in jih hraniti v temnem okolju pri 4 stopinjah, da se prepreči nastajanje produktov fotorazgradnje (kot so fenolni derivati).
Struktura terciarnega amina (- N (CH2CH3) 2) v molekuli ji daje redoks aktivnost. V prisotnosti močnih oksidantov, kot sta vodikov peroksid in kalijev permanganat, se lahko terciarni amini oksidirajo v dušikove okside (R3N → O), kar spremlja prenos elektronov, da nastanejo intermediati prostih radikalov. Na primer, v raztopini fosfatnega pufra pH 7,4 je mogoče doseči 15 % izkoristek dušikovega oksida v 30 minutah z reakcijo 0,1 mM z 10 mM H2O2. Ta oksidacijska reakcija lahko povzroči inaktivacijo zdravila, zato je treba formulaciji dodati antioksidante (kot je vitamin C), da jo stabilizirajo.
Z merjenjem diferencialne skenirajoče kalorimetrije (DSC) začne brezvodna kristalna oblika enklomifen citrata razpadati pri 218 ± 3 stopinjah, pri čemer se sproščajo strupeni plini, kot so CO, CO2 in NO. Postopek razkroja je razdeljen na dve stopnji:
Razgradnja prvega reda (218-250 stopinj): Delna dekarboksilacija citrata proizvaja vmesne proste radikale enklomifena.
Secondary decomposition (>250 stopinj): ogrodje stirena se zlomi, pri čemer nastanejo drobci majhnih molekul, kot sta fenol in klorobenzen.
Industrijsko sušenje zahteva nadzor temperature na manj kot ali enako 80 stopinj, da se prepreči toplotna razgradnja. Pospešeni test stabilnosti (40 stopinj /75% RH) je pokazal zmanjšanje čistosti za<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Topnost se bistveno spreminja s pH:
Kisli pogoji (pH 1,2, 0,1 N HCl): topnost doseže 52,3 mg/mL zaradi protonacije citratnih ionov (C6H ₅ O ₇³ ⁻), da nastane H3C6H ₅ O ₇, kar oslabi ionsko vez z enklomifenom.
Nevtralni pogoji (pH 7,4, raztopina fosfatnega pufra): Topnost je le 0,12 mg/mL, saj deprotonacija citratnih ionov poveča interakcije ionov.
Ta odvisnost od pH vodi do hitrega sproščanja v okolju želodčne kisline z biološko uporabnostjo 80 %, medtem ko je črevesna absorpcija omejena. Za optimizacijo mesta absorpcije je treba v formulaciji uporabiti tehnologijo enterične obloge.
Njegov E-izomer ohranja konformacijsko stabilnost z učinkom sterične ovire. V tristirenski enoti atom klora (Cl) tvori van der Waalsove sile s sosednjim benzenskim obročem, kar zavira izomerizacijo Z-. Rentgenska kristalografija kaže, da je diedrski kot (C-C=C-C) E-izomera 165 stopinj, kar je blizu ravninski konfiguraciji, medtem ko je Z-izomer 35 stopinj. Zaradi te -tridimenzionalne togosti je manj nagnjen k izomerizaciji v krvi, z razpolovno-dobo do 10 ur.
Skupine karboksilne kisline (- COOH) in terciarni amini v molekuli enklomifen citrata lahko tvorijo kelate z ioni dvovalentnih kovin (kot so Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). V simuliranih telesnih tekočinah (ki vsebujejo 1,5 mM Ca ² ⁺) se njegova topnost zmanjša za 40 %, kar lahko vpliva na absorpcijo zdravila. Izogibajte se uporabi polnil, ki vsebujejo kalcij/magnezij v formulaciji, in preklopite na nevtralne pomožne snovi, kot je mikrokristalna celuloza.
Svetlobna stabilizacija: dodajanje 0,1 % titanovega dioksida (TiO2) kot UV absorberja podaljša razpolovno-dobo fotorazgradnje z 2 ur na 24 ur.
Zaščita pred oksidacijo: formuli kapsule dodajte 0,05 % propil galata (PG), da zmanjšate nastajanje dušikovih oksidov za 90 %.
Prilagoditev PH: Puferski sistem citronske kisline natrijevega dihidrogenfosfata (pH 4,5) se uporablja za uravnoteženje topnosti in stabilnosti.
Kemijska reaktivnostenklomifen citrat v prahuje določena z njeno molekularno strukturo in jo je treba nadzorovati z ukrepi, kot so izogibanje svetlobi, nadzor temperature, uravnavanje pH in dodajanje stabilizatorjev. Prihodnje raziskave se lahko osredotočijo na razvoj stabilnejših kristalnih oblik (kot je evtektik) ali novih derivatov za dodatno izboljšanje njihove kemijske stabilnosti.
Priljubljena oznake: enklomifen citrat v prahu, dobavitelji, proizvajalci, tovarna, trgovina na debelo, nakup, cena, v razsutem stanju, za prodajo